基因絕地反擊，證明自己是人類疾病的元兇或幫凶

他證明了一千次

落空了一千次

現在他又要去證明了

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海明威《老人與海》成就了他的諾貝爾文學獎

老人與海

今天恐怕沒人感興趣讀這樣的故事——海明威的《老人與海》，它卻蘊含著科學探索的真諦。沒有一千次的失敗，就不可能知道一千零一次之後的成功機會。

今日話題

《美國內科學》報道了一項臨床試驗，結果證明 「五分之一的健康人攜帶著突變基因，隨時有可能誘發疾病或增加致病幾率」。

這到底是怎麼回事兒？前幾天才寫了一篇文章「權威質疑基因組相關性研究，撼動精準醫學的根基"，攪亂了平靜的金色池塘。

自從人們知道了什麼是遺傳基因，特別是近年來基因測序技術顛覆性發展和應用，醫生希望精準診斷疾病，至少預測患病風險。患者和正常人也期望通過基因檢測，儘早判斷疾病預後或預警健康狀況。

更現實地講，基因檢測在生命天平上更偏向預測「定盤星」，而非精準治療。至少目前還是很難依據基因檢測指導臨床治療（除極少數案例）。最難堪的是人們從情感和經濟上無法接受「不精準」的治療結果。

最近感覺「基因」在絕地反擊，試圖證明自己是人類疾病的「元兇」或至少是「幫凶」吧。不信的話，你去檢測一下自己的基因看看。

日前《美國內科學》刊發了一篇研究論文，可能將「基因突變導致疾病」的觀點爭議升級！

這是第一次遵循臨床試驗設計規範的隨機性臨床試驗（Randomized clinical trial），評估健康人全基因組與疾病的相關性。

臨床試驗設計：

招募一百名健康成年人，詳細紀錄他們的家庭健康疾病史。隨機選擇其中50位作為試驗組給予全基因組測序檢測，另外50名作為對照組。

對比美國遺傳學與基因組學學會（the American College of Medical Genetics and Genomics）建議檢測59條基因測序（基因突變高風險誘發疾病），本臨床驗中，研究人員測序了4600條基因中的五百萬個DNA位點變化或稱為單核苷酸變異。檢查費用5000美元/人。

結果提示：大約五分之一的健康人攜帶著突變基因，而這些突變基因與罕見遺傳病或癌症密切相關。該結果反駁了那些質疑「基因組與疾病相關性」觀點。認為他們只會指手畫腳，毫無無真憑實據。

測序結果分析如下：

在隨機選擇的50位受試者中，有11位被檢測出至少有一個DNA基因位點突變，具有潛在或高風險致病因素。在這11位攜帶有基因異常突變的受試者中，兩位有明確臨床疾病癥狀，他們均對陽光過敏或稱之為「混合型卟啉病」。

事實上，接受全基因編碼檢測的50位參與者或多或少都攜帶有基因隱性變異，並且與已知疾病密切相關。所謂隱性變異是指DNA單鹼基鏈變異。只有雙鹼基鏈基因位點同時變異，才有可能出現臨床疾病癥狀。

先不急著給自己預約一個全基因測序檢查，早點兒知道命運如何？還是先看看權威專家的觀點：

首先，美國國家基因研究院專家認為（持支持態度，否則他們就沒飯吃了！）：該研究結果再次驗證了基因檢測對預測健康和疾病的相關性有著重要指導意義。

研究人員也做出了大膽推論：

為保障優生優育，夫妻在決定生孩子之前，應當做全基因組測序檢測，看看是否有基因隱性突變，並且與高危疾病相關？

然而，研究人員也有無法自圓其說的現象，即罕有單個基因組突變而誘發疾病。通常都是多基因組突變誘發疾病，譬如2型糖尿病，至少有70個不同基因組突變而誘發的多基因病。冠心病至少有60個不同基因組突變，才可能誘發疾病。

可見，基因組突變與疾病成因相關聯的爭議不是非黑即白的簡單化因果關係。筆者也質疑因單基因組突變而終止早期妊娠的行為，除非明確是單基因組相關聯罕見遺傳病，否則這樣的醫生建議似乎過分了。

先把基因檢測預知疾病的爭議放一放，回過頭來看看，假設每個人都進行全基因檢測，後果如何呢？

首先是經濟支出。檢查費5000美元/每人，是自費或保險報銷暫且不論，總要有人埋單。

其次是基因測序後「緊張綜合症」，可能導致擔憂成疾（天天背著定時炸彈過日子）。有關專家則認為，全基因檢測未必是壞事。對於那些高危或潛在風險的健康正常人來講，他們可能會正確對待攜帶致病基因的事實，改變自己的生活習慣和環境，這也是所謂精準預防目的之一。

再其次，對於已捉襟見肘的醫療服務體制來講，醫療服務資源能否善待那些攜帶致病基因變異的正常人，他們還不是醫學定義上的病人，他們諮詢或尋求預防性治療。雖然醫生有基因編輯這把「剪刀」，但還沒有學會如何控制好它，要麼太鋒利，要麼不太靠譜。編輯基因依然是夢想。

關於臨床試驗驗證基因組與疾病相關性，另一篇正在同行審議的論文也得出了相似結論，即全基組測序檢查，大約17%的正常人攜帶致病基因突變編碼。

歸納結論，再次審視爭議

每個個體是否應當進行全基因組測序，或至少按照ACMG建議的59種疾病相關基因位點變異檢測？這是一個至關重要的問題和爭議。

更大膽設想，全基因組測序是否應當成為醫療服務的基本項目之一？儘管沒有即刻獲益，對於家庭醫生或全科醫生關照他們的「客戶」，也許百益而無一害（除了因此而精神緊張之外）。

當然，最終還是要攤牌誰出錢做全基因組測序。是醫保報銷？還是自費或分攤？不解決這個問題，基因檢查仍無法進入診療常規檢查目錄。

最後，人類基因組突變究竟與疾病相關性如何？應當越辯越明，不需要簡單化的回答是或不是(Yes or No)。

參考文獻：

The Impact of Whole-Genome Sequencing on the Primary Care and Outcomes of Healthy Adult Patients: A Pilot Randomized Trial

http://annals.org/aim/article/2633848/impact-whole-genome-sequencing-primary-care-outcomes-healthy-adult-patients

High Frequency Actionable Pathogenic Exome Mutations in an Average-Risk Cohort

http://biorxiv.org/content/early/2017/06/18/151225

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