術後鎮痛與免疫

最新 06-29

前言

由於其有效性和方便性，阿片類藥物常常是術後鎮痛的第一選擇，尤其是60年代後期，隨著阿片類藥物為主的靜脈鎮痛泵的廣泛應用，然而近年有研究表明阿片類藥物可通過直接作用免疫細胞、調節下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感系統影響機體的免疫功能，從而影響腫瘤的複發轉移。但是大量的基礎研究和臨床研究得出的結論卻並不統一。局麻藥持續傷口浸潤被認為是一種有效的非阿片類術後鎮痛手段，通過阿片類藥物的「節儉作用」，減少阿片類藥物的免疫抑制作用。以前沒有關於阿片類和非阿片類兩種鎮痛方法對免疫系統影響的研究報告，2016年發表在《medicine》雜誌上的一篇題為《Effects of Postoperative Pain Management on Immune Function After Laparoscopic Resection of Colorectal Cancer》的文章通過一項隨機對照研究比較了兩種鎮痛方式對結腸癌患者術後免疫系統的調節作用和結腸癌患者腫瘤複發和轉移的短期影響，彌補了這方面內容，現介紹如下。

研究方法

本研究為隨機化對照研究

研究招募了60名20-80歲的ASAI-III級行腹腔鏡下結腸癌切除術的患者，根據使用的鎮痛方式，隨機分成兩組，30名阿片組（opioid組）和30名非阿片組（ON-Q組），跟蹤隨訪一年。

術後48小時內，阿片類組患者接受以芬太尼為主的病人自控靜脈鎮痛（PCA鎮痛泵里含2000ug芬太尼和0.3mg雷莫司瓊，總量200ml ；bolus量1ml，持續劑量1ml/h，間隔時間7分鐘）。非阿片類組採用彈性泵（ON-Q泵）給予0.5%羅哌卡因進行持續傷口浸潤，同時複合曲馬多為主的靜脈自控鎮痛（ON-Q泵含羅哌卡因1.5g，總量300ml，持續輸注速度4ml/h。曲馬多PCA泵含曲馬多450mg，總量100ml，bolus量1ml，持續劑量1ml/h，間隔時間7分鐘）。

作為補救鎮痛，阿片類組採用哌替啶，非阿片類組應用酮咯酸或者丙帕他莫。

術中麻醉均採用丙泊酚和瑞芬靜脈麻醉，術中常規監測心電圖、血氧飽和度、有創動脈壓和BIS值，術中維持BIS值40-60。手術結束，啟動鎮痛泵。

數據採集

術前、術後24小時、術後48小時分別對患者采血，檢測自然殺傷細胞（NK細胞）的細胞毒性和白介素2（IL-2）等免疫指標和白細胞計數、中性粒細胞百分比及C反應蛋白（CRP）等炎症指標，並且對患者術後一年內的併發症和腫瘤複發轉移情況進行隨訪。

為了排除術後疼痛對術後免疫功能的影響，研究對每位患者進行疼痛數值定量評分（numerical rating scale, NRS），根據疼痛程度分為0分（無痛）-10分（劇痛），保證患者休息及咳嗽時NRS評分均少於4分，患者可以通過按下鎮痛泵緩解疼痛，效果不明顯時，採用補救鎮痛措施。

研究結果

60名患者中59例患者全程參與了研究，1例患者因為中轉開腹手術被剔除。

（1）患者基本情況及手術情況，無統計學差異

（2）術後兩組鎮痛效果，無統計學差異

（3）NK細胞參與了機體的固有免疫及適應性免疫反應，對於腫瘤病人的免疫發揮了至關重要的作用，NK細胞通過直接的細胞毒性（NKCC）抑制腫瘤的生長及轉移，而NKCC抗腫瘤反應可被多種白介素因子活化。有研究表明在體外IL-2活化的NK細胞能有效的殺死結腸癌細胞，故本研究同時檢測了IL-2水平。兩組患者術後機體內NKCC明顯減弱而IL-2水平明顯增加，但兩組無明顯統計學差異。

（4）術後炎症反應指標，無統計學差異

（5）術後阿片類組及非阿片類組平均住院天數無明顯差異，隨訪一年內無一例患者死亡。阿片類組3例患者出現併發症：1例術後40天吻合口漏，1例術後10個月腸梗阻，1例手術15天腸梗阻。非阿片類組也有3例患者出現併發症，1例術後4個月化療中出現感染性休克，1例術後21天出現急性腎損傷，1例術後5天出現腹腔內膿腫。阿片類組1例患者術後3月出現肝轉移，同時非阿片類組1例患者9個月出現了肺轉移。兩組併發症及複發轉移情況無明顯差異。

「論腫道麻」的點評

本研究的結果表明，以芬太尼為主的靜脈鎮痛及以羅哌卡因傷口持續浸潤鎮痛均可有效應用於結腸癌術後患者。兩種鎮痛方案對於患者的免疫調節、炎症反應及短期預後影響均無明顯差異。

包括結腸癌在內的腫瘤本身對機體的免疫功能就有直接的抑制作用，對於實體腫瘤而言，手術仍是主要的治療手段，然而手術操作可以促進腫瘤細胞進入循環，手術應激可以抑制細胞免疫和促進血管再生，這也會促進腫瘤的轉移。我們前幾期的「論腫道麻」中也提到了手術促進腫瘤轉移的關係，與手術相關的麻醉管理和術後鎮痛對腫瘤患者的免疫有何影響是一個值得研究的問題，一些實驗性和回顧性研究已經提示麻醉和鎮痛方式與腫瘤的複發和轉移相關，但是這方面前瞻性及隨機化的臨床研究卻很少。本研究從術後鎮痛與免疫功能這方面切入，通過一項前瞻性隨機對照研究，表明從鎮痛角度，阿片類藥物對患者的免疫功能與非阿片類藥物相比無明顯影響。

當然，這篇文章也有很多不足之處，第一，研究檢測患者的免疫功能和炎症反應只是局限於術後48小時，對腫瘤的複發和轉移也只局限於術後一年這一短期預後，對患者的長期預後並沒有研究。第二，研究並不能排除更高計量的芬太尼對免疫的抑制作用，對於本研究中的阿片類組，患者術後48小時芬太尼的平均使用量為994ug，最高劑量也就鎮痛泵中的全量2000ug，可能與這些患者都是行腹腔鏡手術，不需要更高劑量的芬太尼有關。第三，研究只是選擇了NK細胞來反映免疫功能，而輔助T細胞和細胞毒性T細胞是抗腫瘤免疫中重要的細胞。本研究選NK細胞是因為它既參與了固有免疫也參與了特異性免疫，而T細胞只在特異性免疫中起作用，多種研究也表明NK細胞對於腫瘤病人的免疫治療是個可以研究的靶點，kuzumasa在他的研究《The effect of different anesthetics on tumor cytotoxicity by natural killer cells》表明吸入麻醉藥通過NK細胞上的LFA-1受體抑制NK細胞毒性，從而抑制腫瘤患者的抗腫瘤免疫功能。

阿片類藥物與免疫系統是敵還是友，這在前幾期文章中有過詳細的介紹。但綜述中大多結論均來源於回顧性的研究，本研究通過一個前瞻性的實驗研究，比較了不同鎮痛方法對患者免疫功能和腫瘤複發轉移的影響。然而本文只是選擇了術後鎮痛的一個方面，而且只是選擇了結腸癌這一腫瘤，因此闡明術後鎮痛與腫瘤免疫的關係還需要更多的前瞻性研究作為證據，以指導臨床實踐。

（編譯王飛；審校繆長虹）

原始文獻

1. Kim, S.Y., et al., Effects of Postoperative Pain Management on Immune Function After Laparoscopic Resection of Colorectal Cancer: A Randomized Study.Medicine(Baltimore),2016.95(19):p.e3602.doi：10.1097/MD.0000000000003602

2. Plein, L.M. and H.L. Rittner, Opioids and the immune system - friend or foe. Br J Pharmacol, 2017. Doi：10.1111/bph.13750

3. Tazawa, K., et al., The effect of different anesthetics on tumor cytotoxicity by natural killer cells. Toxicol Lett, 2017. 266: p. 23-31.Doi：10.1016/j.toxlet.2016.12.007

「論腫道麻」系列回顧：

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