糖尿病領域重大進展！新型給藥方式每月注射一次即可控制血糖

每日或每周注射一次胰島素是控制2型糖尿病所必需的，但這種頻繁的給藥方式可能被每月注射兩次甚或一次的方式取代。一種新的、更長效的注射劑型已被開發，這種製劑由大家所熟知的控糖尿病分子-胰高血糖素樣肽-1（GLP1）與一種熱敏性類彈性蛋白多肽（ELP）結合而成。一旦含有GLP1–ELP結合物的溶液通過標準針頭進入到皮膚，它就會對體溫產生反應，形成一種生物可降解的凝膠狀「儲葯庫」，然後隨著它的降解可慢慢地釋放藥物。

這種新型給葯機制由杜克大學的科學家開發，他們稱這種給藥方式可消除峰-谷葯動學並改善總體的安全性與耐受性，其可以用來提高治療的效果。杜克大學生物醫學工程系的系主任Chilkoti博士領導這一研究團隊，科學家們認為他們的工作可以廣泛地應用，也就是說，除GLP1之外，它可以改善多肽及蛋白質藥物的藥理性能。

這項研究的詳細結果發表在了6月5日的《自然生物醫學工程》上，文章題目為「One-Week Glucose Control via Zero-Order Release Kinetics from anInjectable Depot of Glucagon-Like Peptide-1 Fused to a ThermosensitiveBiopolymer.」題目中的「One-Week」指的是在小鼠中的藥物儲庫。科學家們發現在獼猴中血糖控制更持久，科學家們認為，在人體中可以達到更久的血糖控制，因為人的代謝比小鼠或猴子更慢。

「GLP1與熱敏性類彈性蛋白多肽重組融合後經單劑注射在皮下形成儲庫，這樣可導致零階釋放動力學，在小鼠與猴子身上的循環時間分別長達10天與17天，」文章作者如是指出。「在三種不同的糖尿病小鼠模型中，優化的葯動學能導致10天的血糖控制，此外在每周注射一次連續注射8周的ob/ob小鼠中，糖化血紅蛋白水平下降，體重增長。」

GLP1是一種信號轉導分子，它可引起胰腺釋放胰島素來控制血糖，目前許多2型糖尿病藥物使用了GLP1。然而，多肽類藥物的半衰期較短，並且很快從人體內被清除。為了使治療持續時間更久一些，研究人員之前將GLP1與合成微球及類似抗體的生物分子融合在一起，這可讓它們在小鼠身上保持2-3天的活性，在人體中保持一周的活性。目前市場上最長效的控血糖藥物是Dulaglutide，它需要一周注射一次，而標準的胰島素治療往往每天注射兩次或更多次。儘管這些已得到改善，但多數治療藥物沒有控制多肽釋放速度的機制，長期使用後治療效果會變得不佳。

杜克研究人員堅持他們正在進行的實驗，專註於熱敏性交付生物聚合物測試。Chilkoti博士指出，通過在分子水平上改變交付生物聚合物的設計，他們發現了一個「最有效點」，可使單劑注射的藥物持續交付時間最大化。他繼續稱，「通過這樣做，我們成功使這種短效2型糖尿病藥物的持續釋葯時間延長兩倍，優於其它不同的設計。」

基於之前對藥物與交付系統的工作，Dr. Chilkoti』s實驗室的研究人員優化了他們調節小鼠血糖水平的方案，使單劑注射的療效持續時間從之前標準的2-3天提高到10天。

在進一步的測試中，杜克大學的團隊發現，這種優化的配方經單劑注射後可使獼猴的血糖控制時間超過14天，同時可以在試驗期間以恆定的速度釋放藥物。

「這項工作令人興奮的是我們證明這種藥物可在非人靈長類動物中持續逾兩周的時間，」Dr. Chilkoti』s實驗室的博士生Luginbuhl稱。「由於我們人的新陳代謝比猴子和小鼠更慢，所以理論上這種治療效果在人身上將持續更長的時間，我們希望這將成為2型糖尿病患者首個兩周甚或一月注射一次的藥物。」

儘管有多種治療選擇，但2型糖尿病的管理仍是一個問題。患者並不總是能達到他們的血糖控制目標，頻繁地注射、特定的餐時用藥給了患者犯錯的空間。通過限制注射次數，患者將能控制其血糖水平，研究人員希望這種新的給藥方式能夠增加疾病的治療選擇。研究人員現在計劃研究免疫系統對反覆注射的響應，並用其它動物模型測試這一材料。他們也在考慮這種控釋系統的其它應用，如交付疼痛藥物。Chilkoti博士還指出，由於這種藥物是在大腸桿菌細菌培養物而非哺乳動物細胞中合成，所以它比較便宜並能快速生產，一旦商業化，它將成為發展中國家潛在的使用目標。

據去年Grand View Research發布的報告稱，全球胰島素市場到2022年預計達到530.4億美元。Grand View預測最有利可圖的領域將是長效藥物。該領域的年增長率估計可高達15.0%，將由暢銷產品主導，如諾和諾行的德谷胰島素超長效類似物有望進一步驅動該領域的增長。德谷胰島素每天皮下注射一次，一天內任何時候注射均可。像Dr. Chilkoti』s團隊設想的更長效產品可能有助於這一領域進一步的增長。

參考文獻：

Month-Long Diabetes ControlPossible with New Injection

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