《細胞》子刊：你暴飲暴食停不下來，可能是因為你媽懷你時壓力太大｜科學大發現

知乎搜索暴食症患者的自述，你會明白她們那種堪比戒毒過程的痛苦。這些被身邊朋友調侃為胡吃海喝的女孩子，經常在深夜、獨處或無聊、沮喪、憤怒的情境下，突然引發暴食行為，甚至她們自己都無法制止自己，以至於只能等到腹脹難受時才不得已停下，更可怕的是暴食行為之後，還要遭受隨之而來的罪惡感和焦慮的折磨。

沒錯，這真的是一種病！2013年美國精神疾病協會發布的《精神障礙診斷與統計手冊（第五版）》中，已經將暴食症（Binge-eating disorder）作為一種飲食行為障礙的疾病[1]。但是一直以來，人們並沒有找到暴食症的根本病因，只是將其歸咎於遺傳、心理和環境因素的複雜作用。

就在上周，以色列魏茲曼科學研究所和慕尼黑馬克斯-普朗克精神病學研究所的科學家在《細胞代謝》發表了一項最新研究[2]，表明了壓力對於我們飲食的影響，並非是純粹的心理作用。研究人員發現，青春期女性暴食症的罪魁禍首可能來自於母親產前應激留下的表觀遺傳印記。研究還證明了小鼠平衡的甲基膳食能夠有效預防病發風險！

進食障礙（eating disorders）是以進食行為異常為顯著特徵的一組綜合征，包括神經性厭食症、神經性貪食症和暴食症。在我們的認識里，暴飲暴食只是一種不良生活習慣，實際上，頻繁的暴飲暴食就是暴食症的癥狀。進食障礙不僅會對人們的飲食行為造成嚴重干擾，甚至威脅生命。與其他進食障礙一樣，暴食症通常出現在青春期後期[3]。

一個多世紀以來，科學家們認為生命早期的生活經歷是一些精神疾病的根源，早期的一些理論認為，精神疾病與惡劣的家庭影響和心理障礙密不可分。流行病學證據也顯示了，青春期的暴飲暴食與生命早期遭受的應激刺激有關，比如童年創傷[4]和產科併發症[5]。

近年來，有人嘗試將流行病學研究和前沿的表觀遺傳學相結合，提出了一些新的見解。2010年，賓夕法尼亞大學的Tracy L. Balea指出，圍產期孕婦遭受的應激刺激，會影響腹中胎兒的發育，並會增加各種神經發育障礙和代謝紊亂的風險，包括情感障礙、精神分裂症、孤獨症和進食障礙[6]。有趣的是，還有研究表明，不適宜的產前或產後環境可能使後代中的男性和女性患上不同的疾病[7]。

應激反應（Stress）是在出乎意料的緊迫與危險情況下引起的高度緊張的情緒狀態。機體突然受到強烈有害刺激（如創傷、手術、失血、感染、中毒、缺氧、飢餓等）時，通過下丘腦引起血中促腎上腺皮質激素濃度迅速升高，糖皮質激素大量分泌，從而出現應激反應。在人類中，已經證明高水平的促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）活性與焦慮、食欲不振和炎症的增加有關[8]。

為了測試後代暴食症與母親產前應激的關係，研究人員首先對小鼠進行了基因改造，使用無創的CRF干預方法，可以通過餵食誘導劑來操縱小鼠釋放皮質醇和其他應激激素的腦迴路，避開其他因素，探究CRF作用的獨立影響。

研究人員在母鼠妊娠晚期高強度地激活CRF信號，並在雌性後代下丘腦組織DNA中發現了明顯的甲基化異常。有趣的是，僅有這些表觀遺傳印記並沒有直接導致雌性幼鼠出現暴飲暴食，只有當研究人員將幼鼠放置於應激環境之下時，幼鼠的暴食症癥狀才會出現。

實驗結果表明，妊娠晚期母鼠促腎上腺皮質激素釋放因子的過度表達，影響了雌性後代下丘腦組織中的表觀遺傳基因組。這種表觀遺傳印記，增加了雌性後代的疾病易感性（是指由遺傳基礎所決定個體患病風險），當這些雌性小鼠在青春期遭受到環境壓力時，就會容易引起暴食症病發，而且雌性後代的發病風險要遠遠高於雄性。這也對應了流行病學統計中女性暴食症發病率是男性的2.5倍。

CRF誘導產前應激的雌性胎兒下丘腦甲基化轉移酶Dnmt3a（J），Dnmt3b（K），Dnmt1（L）和甲硫氨酸合成酶還原酶（Mtrr）（M）的mRNA下調

研究人員進一步研究了其中的表觀遺傳學分子機制，而這也讓研究人員產生了新的想法。既然細胞是從食物來源的維生素B12和葉酸（B9）中獲取甲基用於表觀遺傳標記，那如果調整在小鼠飲食中的甲基供應水平會發生什麼呢？

於是研究人員做了第二個實驗，為這些處於青春期的雌性後代，提供含有必要量甲基供體的平衡飲食(Balanced methyl diet，D10012G)，結果發現這些遺傳易感性小鼠並沒有表現出暴食症的行為！這表明非侵入性的膳食干預措施也許能夠拯救潛在的暴食症患者。

不過研究人員目前只是發現了小鼠飲食的甲基平衡點，人類中甲基平衡的飲食是否會對人類的進食障礙產生影響，還需要接下來的臨床試驗。

目前的研究結果有助於科學家了解進食障礙背後的生物學機制，同時也突出了在懷孕期間儘可能避免壓力環境的重要性。文章通訊作者Alon Chen表示[8]，「大眾對於改變背後的生物學機制並不太了解和關注，他們只會覺得『哦，壓力會對大腦有影響』，但實際上它涉及到你及你後代表觀基因組的改變，並會在以後的生活中付出代價，無論是精神疾病、代謝綜合征，還是與心臟有關的疾病。

參考資料：

[1] Brewin N, Baggott J, Dugard P, et al. Clinical Normative Data for Eating Disorder Examination Questionnaire and Eating Disorder Inventory for DSM‐5 Feeding and Eating Disorder Classifications: A Retrospective Study of Patients Formerly Diagnosed Via DSM‐IV[J]. European Eating Disorders Review, 2014, 22(4): 299-305.

[2]http://www.sciencedirect.com/science/article/

pii/S1550413117302875#fx1

[3]https://www.nimh.nih.gov/health/topics/eating-disorders/index.shtml#part_145410

[4] Groleau P, Steiger H, Joober R, et al. Dopamine-system genes, childhood abuse, and clinical manifestations in women with Bulimia-spectrum Disorders[J]. Journal of psychiatric research, 2012, 46(9): 1139-1145.

[5] Favaro A, Tenconi E, Santonastaso P. Perinatal factors and the risk of developing anorexia nervosa and bulimia nervosa[J]. Archives of general psychiatry, 2006, 63(1): 82-88.

[6] Bale T L, Baram T Z, Brown A S, et al. Early life programming and neurodevelopmental disorders[J]. Biological psychiatry, 2010, 68(4): 314-319.

[7] Davis E P, Pfaff D. Sexually dimorphic responses to early adversity: implications for affective problems and autism spectrum disorder[J]. Psychoneuroendocrinology, 2014, 49: 11-25.

[8]https://www.sciencedaily.com/releases/2017/05/

170530144756.htm

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