GWAS十年綜述：從生物學功能到轉化醫學的發展

近日，《美國人類遺傳學雜誌》（The American Journal of Human Genetics，AJHG）以「10 Years of GWAS Discovery: Biology, Function, and Translation」為題綜述回顧了近10年全基因組關聯分析（genome-wide association studies，GWASs）的成果，包括它在人群和複雜性狀遺傳學、疾病生物學和新療法轉化方面的顯著發現。文章預測：接下來的10年里，GWAS研究將會被大規模用於基於陣列的數據，尤其隨著大型全測序panel的出現，進行全基因組測序數據的樣本將多達數以百萬計。

GWAS，顧名思義，是應用基因組中數以百萬計的單核苷酸多態性（single nucleotide ploymorphism，SNP）為分子遺傳標記，進行全基因組水平上的對照分析或相關性分析，通過比較發現影響複雜性狀的基因變異的一種新策略。

這篇綜述指出：近10年來，GWAS已經被報道用於廣泛且具有複雜性狀的領域上，包括常見的疾病（疾病的危險因素數量性狀的表型）、腦成像、基因組措施（如基因表達和DNA甲基化）、社會行為特徵（如主觀幸福感、教育程度）。其中，有10000多例涉及遺傳變異和一個或多個複雜性狀關聯性的研究。

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GWAS的生物學功能

撰寫這篇綜述的作者們表示，這不是第一次對GWASs設計進行回顧，5年前，他們試圖澄清一些對GWASs的誤解；現在，人們對實驗設計的接受度越來越高，因為實驗結果是強勁且勢不可擋的。

Minimum Sample Sizes for Detecting Trait-SNP Associations from Imputed and WGS Data

（進行基因型填補和全基因組鳥槍法與特定SNP關聯分析需要的最小樣本量）

基因型填補（Imputation）是指基於已有檢測位點信息對未進行基因分型的位點進行基因型預測的方法。通過基因型填補，可以整合不同晶元的數據，用於GWAS數據的meta分析；另外，結合高密度SNP晶元數據，通過基因型填補，可將低密度分布的SNP晶元數據填充成高密度的SNP晶元數據。

WGS測序即鳥槍法測序，是一種分析大片段基因組DNA序列的策略。通過將大片段DNA(如噬菌體文庫中約40 kb長或細菌人工染色體所含350 kb長的DNA插入片段)隨機切成許多1～1.5 kb的小片段，分別對其測序，然後藉助序列重疊區域拼接成全段序列。 其適用範圍包括BAC、Fosmid、cosmid、線粒體DNA、葉綠體DNA等。

作者指出：上圖是一個保守的準確性估計，因為它是基於一個不太密集的基因分型陣列。對於某些等位基因頻率和效應大小的組合，檢測關聯所需的最小樣本數需要超過1億個。

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一個基因，一種功能，一個特質？

在過去，普適的多效性複雜性狀的推論是——「一個基因，一種功能，一個特質」，這是過去人類對基因組遺傳變異的錯誤理解方式；事實上多效性的本質是目前未知的，在某些情況下，可能變異在不同年齡、不同組織的影響也具有差異性。

GWAS SNP-Trait Discovery Timeline

（GWAS特定SNP發現時間軸）

從這麼多的GWAS研究中可以得到的明確結論是：幾乎任何複雜的特性，經過GWAS分析，都有助於找出許多位點的遺傳變異。換言之，對於大多數性狀和疾病的研究，基因組中的突變目標似乎很大，因此很多基因的多態性有助於種群的遺傳變異。

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GWAS在醫學方面的應用

在2008年之前，GWAS分析主要用於歐亞人群克羅恩病（Crohn disease）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）的分析；2008年，GWAS開始被應用於線粒體疾病分析；而後，該方法被以用於腦成像、基因表達、DNA甲基化、阿爾茨海默症、社會幸福感等疾病或現象的研究。

Examples of Links between GWAS Discoveries and Drugs

（GWAS發現與藥物開發之間的關聯實例）

過去，對精神分裂症的治療主要以非典型抗精神病藥物為主，此類藥物能很好控制精神分裂症陽性癥狀，對陰性癥狀也有一定療效，但會產生QT間期延長和體重增加等不良反應。多靶點抗精神分裂症藥物能保持對陽性癥狀和陰性癥狀的療效，同時能降低不良反應的發生。因此，這已成為抗精神分裂症新葯研究的熱點之一。

自一種抗精神病藥物以來，一直沒有發現任何新的精神分裂症的分子靶點。而GWAS結果提供了明確的證據，找到了一些參與多巴胺、谷氨酸、免疫調節、鈣信號和煙鹼膽鹼調節蛋白質的編碼基因，未來的藥物開發可以採取一個多目標的方法中獲益。

值得一提的是，GWAS除了幫助發現複雜疾病相關的基因多效性外，還將在預測疾病風險上顯示出獨特的臨床價值。

End

參考資料：1)10 Years Of GWAS Discovery: Biology, Function, And Translation

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