干擾素IFN表達機制探究新成果

干擾素IFN作為一種廣譜的抗腫瘤劑一直被廣泛關注，而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白，從而抑制病毒的複製；同時還可增強自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力，從而起到免疫調節作用，並增強抗病毒能力。近日日本北九州産業醫科大學第一內科學的岩田慈等人具體探究了T-bet抑制IFN轉錄的機制。岩田等人利用基因組的方法發現了T-bet超越了傳統認知的功能，T-bet作為廣泛的阻遏物抑制異常I型IFN迴路。相關結果發表在Cell上，標題為The Transcription Factor T-bet Limits Amplification of Type I IFN Transcriptome and Circuitry in T Helper 1 Cells。

為了獲得洞察轉錄的全球變化CD4 + T細胞中的T-bet，岩田等人首先進行RNA測序，比較IFN處理後的野生型和Tbx21-/-CD4+T細胞的RNA表達水平，發現T-bet能夠促進一部分的基因轉錄同時還可以抑制一部分的基因轉錄。對其進行靶基因顯著性分析發現相比之下，T-bet激活的基因中代謝基因異常豐富，包括那些編碼糖酵解酶的基因。這個意想不到的富集表明T-bet在抑制該轉錄組中的作用。

前五種最明顯富集的基因通路，其中很多是關於代謝的基因

之後研究人員直接比較IFN-β和IFN-γ的效應，在缺失IFN-β和IFN-γ的細胞中觀察基因的表達情況，發現在表達初期是IFN-β和IFN-γ都具有特異性，但是隨著時間的推移，在缺乏T-bet的細胞中IFN-γ的信號特異性不能夠維持，而是逐漸接近於IFN-β。為了識別潛在的分子機制，考慮到T-bet可能改變了T細胞內的分子機制。T細胞內有三大調節因子STAT2, IRF7,和STAT1，在缺失T-bet的T細胞中比較它們的表達成度發現IFN-γ異常激活STAT2並且結合到具有激活附近的增強子作用的ISG上。岩田等人下一個探究T-bet是否可能直接干擾STAT2。通過比較T-bet和STAT2之間的重疊的結合位點，發現多達24％的T-bet位點於STAT2重疊，表明T-bet可能直接競爭STAT2，所以T-bet能夠通過與IFN-β競爭來抑制STAT2。I型IFN信號能夠遵循自我增強的信號迴路，這屬於IFN信號的正反饋。事實上，在T-bet缺陷型細胞中IFN-α和IFN-β1轉錄物在IFN-治療中水平異常高，之後研究人員加入抗IFN-α/β受體發現抗-IFNAR抗體也糾正了I型IFN引起的IRF7異常表達，但對IRF3沒有影響。這就說明IFN-α/β能夠通過刺激STAT進而促進IRF7表達。

小

結

在沒有T-bet的情況下，岩田等人觀察到（1）I型IFN的選擇性上調STAT1，STAT2，IRF7和IRF9;（2）STAT1，STAT2，IRF7優先結合的通常是T-bet抑制基因;（3）I型IFN和ISG轉錄物表達增強;（4）直接與I型IFN激活基因結合的T-bet近26％;（5）通過阻斷IFN受體信號傳導有效地取消異常I型IFN激活基因誘導。

總的來說，研究結果表明兩種分子機制的T-bet最有可能存在：（1）抑制I型IFN的產生和下游信號分子STAT1，STAT2，IRF7和IRF9的活性（2）直接結合和抑制的I型IFN激活基因。多種因素有助於感染外來核酸和細菌產品，從而生產大量相關細胞因子家族。

The Transcription Factor T-bet Limits Amplification of Type I IFN Transcriptome and Circuitry in T Helper 1 Cells

doi.org/10.1016/j.immuni.2017.05.005

提取碼：rn52

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