藥物開發之「晶型問題」

作者：東華帝君

當前，藥物晶型問題已經成為了創新葯、仿製葯在研發過程中必不可少，甚至是至關重要的環節之一，倘若晶型這關過不了，那麼創新葯的成藥性就會遭到質疑，仿製葯的註冊申報也會危險重重。近年來，國內針對藥物晶型問題也展開了一系列的討論，尤其是由中國藥理學會、中國晶體學會、中國醫學科學院藥物研究所聯合主辦的《中國晶型藥物研發技術學術研討會》，為藥物晶型、晶型藥物的發展奠定了基礎並給予了一定的總結指導，讓晶型問題更加具體化、實際化。許多仿製藥物也隨著晶型問題的解決得到了與國外藥物生物活性方面的一致，創新藥物也因晶型的透徹研究得到了強有力的效果佐證，而晶型專利保護、晶型表徵方法、優勢晶型的選擇等技術能力更是得到了強勁的發展，國產藥物 「吃進去還要拉出來」的虐心詞語，終將一去不復返，而藥物晶型研究水平的國際化也將接踵而來。

藥物晶型研究的意義

我們知道，藥物分子通常具有多種排列方式，不同的排列方式構成了不同的晶型，即藥物的多晶型現象，其一般表現為藥物原料在固體狀態下的存在形式。一種藥物可以有多種晶型，同一種藥物的不同晶型，在體內的溶解和吸收可能不同，自然會影響其製劑的溶出和釋放，進而影響臨床療效和安全性。

因此，藥物晶型問題會直接關係到藥物的質量和療效，研究藥物的多晶型及其性質，具有多方面的意義和價值。通過多晶型研究，可以保證藥物在製備、貯存過程中的晶型穩定性；選擇藥用優勢晶型製備藥物，可以改善藥物的溶出速度和生物利用度，提高藥物的治療效果，也可能減小毒性；根據晶型的特點確定製劑工藝，改善藥物粉末的壓片性能等，可有效保證生產的批間藥物等效性；通過選擇在臨床治療上效果可靠且穩定可控的晶型，可以製備高效、低毒、安全、優質的口服固體製劑，等等等等......

近年，國內藥物晶型的專利申請情況

據智慧芽專利檢索，近30年來藥物晶型這一技術領域在中國專利申請數量上的整體趨勢：1985~1994年，在此期間該類專利總體申請量僅為30件(佔總量0.8%)，每年僅提出幾件專利申請；1995~2004年，專利申請總量為471件(佔總量12.4%)，年均申請量為47件，年均增長率達114.9%；2005~2014年，專利的總體申請量高達3009件(佔總量78.9%)，年均申請301件，而年平均增長率高達147.9%。

各國申請人在中國的藥物晶型領域的專利申請情況：中國2116件，佔總量55.5 %，位居首位；美國651件，佔總量17.1%，德國、印度和瑞士3國平均申請量為144件(共計432件，佔總量11.3%)。可以看出，中國、美國、德國、印度及瑞士排名前5位國家的專利申請高達總量的83.9%，而其餘國家或地區申請量僅佔16.1%。

國內方面，恆瑞醫藥集團與諾華製藥各申請了62件晶型專利，並列第一；中國醫學科學院藥物研究所、青島藍盛洋醫藥科技、天津藥物研究院、上海醫藥工業研究院等多家製藥企業或研究機構在晶型專利的申報量上也高達40多件；此外，蘇州晶雲藥物科技公司作為一家成立於2011年的專註於藥物晶型開發的科研企業，其在短短的4年中，申報了30餘件晶型專利。

圖1.近30年國內藥物晶型發展情況(數據來源於智慧芽)

藥物晶型的表徵方法

如何表徵、確定一種藥物的多種晶型，在藥物研發過程及技術突破方面尤為重要。藥物的多晶型包括藥物的不同晶態、溶劑化物(水合物)、無定型，常用的表徵手段有粉末X-射線衍射法(XRPD)、單晶X-射線衍射法、熱分析法(差熱分析法、差示掃描量熱法以及熱重分析法)、紅外分光光度法、拉曼光譜法(RAMAN)、熱台顯微鏡法、固態核磁共振法、溶解度測定法等。

X-射線衍射分析方法能夠較全面地提供固體晶型藥物分子結構、分子排列規律、分子構象變化、分子間作用力，能夠直觀顯示晶型的指紋性特徵，是有效區分多晶型的重要手段。其中，單晶X射線衍射分析是以1顆單晶體作為研究對象，可提供藥物晶型物質一定量分子立體結構信息和表徵不同晶型藥物的特質特徵，而XRPD分析技術是以無數粉晶物質(晶態與無定型態)樣品作為研究對象，以物相分析理論為基礎，可用於物質狀態、物質成分、晶型狀態、晶型純度、晶型質量控制等分析。

對於溶劑化物或者水合物的表徵，熱重分析法(TGA)與差示掃描量熱法(DSC)的綜合應用則具有簡單快捷的評價功能。由於藥物多晶型現象可能造成外觀、熔點、溶解特性、穩定性和生物利用度等方面顯著不同，最終可能導致藥物療效及安全性出現差異，因此在候選化合物的研發早期充分地了解藥物的多晶型及其性質，將有助於提高候選化合物的成藥性評價效率。

圖2.三種常用表徵方法的比較

尋找優勢藥物晶型的重要性

首先，「優勢藥物晶型」是指在固體化學藥物存在多種晶型狀態的情況下，其中穩定性符合藥用要求、臨床療效最佳、安全性最高、最適合用於製備藥品的晶型狀態。可以說，新藥物晶型的發現是研究優勢藥物晶型的基礎，而對於已經發現的不同晶型固體物質進行生物活性評價，則是晶型藥物研究的重要內容，也是確定優勢藥物晶型臨床作用的關鍵科學依據。藥物晶型研究的最終目標是要獲得固體化學藥物的「優勢藥物晶型」，這是一個涉及到化學、物理學、生物學及分析學等多個交叉學科研究範疇的科學難題。

優勢藥物晶型的重要條件之一是具有良好的生物學活性和臨床治療效果。由於不同藥物晶型的物理性質、化學性質和生物學活性等存在顯著差異，從而影響到藥品的臨床作用以及藥品安全性，優勢藥物晶型應該是一種可以產生最佳臨床療效的藥物晶型存在形式，這種優勢藥物晶型與其他晶型固體物質狀態具有更高的安全性和臨床有效性特徵。優勢藥物晶型的另一必備條件是晶型物質的穩定性。由於固體化學物質不同晶型的物理性質存在差異，尤其是其能量狀態有明顯的不同，其穩定性也有所不同，因此，選擇符合製藥要求的穩定性晶型，是選擇優勢藥物晶型的重要條件。當然，對於物質的晶型穩定性，在藥物製備過程中由於工藝條件的變化和輔料的應用，會直接影響藥物晶型穩定性，所以，優勢藥物晶型的穩定性是指在複雜條件下的綜合穩定性比較。

優勢藥物晶型除上述2個必備的條件外，還應具備的條件包括藥物製備工藝可實施性和質量可控制性。工藝可實施涉及晶型製備的技術和條件，需要進行全面的研究，而質量可控制性則是指可以有效控制藥物製劑中的晶型狀態。優勢藥物晶型的研究內容包括藥物晶型狀態的理化性質、生物活性、製備技術、控制條件等方面，因此，評價優勢藥物晶型，是一項涉及化學、分析、生物等多學科的複雜研究任務。

圖3.優勢藥物晶型的選擇

國內外對於藥物晶型研究的政策法規

國外~

歐美等發達國家經過長期的研究和探索，較早就在藥品註冊管理中對藥物多晶型制定了詳細和科學的管理規範，包括人用藥品註冊技術國際協調會議(ICH)在Q6A部分就藥物晶型的質量研究規範和要求制定了較系統的管理辦法；歐洲藥品管理局(EMA)以及美國食品藥品監督管理局(FDA)則分別參照依照ICHQ6A的規範，對原料葯和藥品質量控制中的晶型問題也制定了相應規定，包括從藥物研發、生產和管理的各個階段注重固體藥物晶型的問題。此外，歐美藥典很早就重視藥物晶型檢測標準的制定，收載的晶型藥物品種也較同時期中國藥典多，如2015年版《英國藥典》中，「顯示存在多晶型」的品種有195個(但並非一定要制定晶型控制項目，只是提醒在製劑開發過程中需注意晶型問題)；同樣2015年生效的《歐洲藥典》8.0版中，「顯示存在多晶型」的則為163個品種；而在2014年《美國藥典》37版，按「X-射線粉末衍射法」查詢，共搜索到23個品種；按「結晶性」查詢，共有93個品種，兩者總和約為116個品種。

國內~

在2000年版《中國藥典》中，對固體藥物晶型鑒別和檢驗的技術與方法收載甚少，僅列有甲苯咪唑等極少數幾個品種；在2005年版的《中國藥典》中，雖然關於藥物晶型的內容有所增加，但仍然沒有形成完整的技術體系，收載的晶型藥物品種仍極為有限；2010年版《中國藥典》(二部)中按「晶型」查詢，共有2個品種~棕櫚氯黴素、甲苯咪唑，按「結晶性」查詢，除青黴素類和頭孢類抗生素外，還有4個品種~鹽酸米諾環素、絲裂黴素、利福平和鹽酸大觀黴素；在最新的2015版《中華人民共和國藥典》第4部通則中，我國首次制定了「藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則」，明確要求當固體藥品存在多晶型現象，且不同晶型狀態對藥品的有效性、安全性或質量可產生影響時，應對藥品固體製劑、半固體製劑、混懸劑等中的藥用晶型物質狀態進行定性或定量控制；要保證藥品的有效性、安全性與質量可控。

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9.專利數據來源於「智慧芽」

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