六月份circRNA研究進展

1921-2017

六月份circRNA研究出現了很多的亮點，總體發表文章的數量也有所增加。本次匯總的時間段涵蓋2017年6月1日0點至6月30日20點時間段之內PubMed等主要資料庫和各個雜誌在線公布的信息。下面就讓我們一起來回顧一下吧。

1. circRNA形成機制有新的認識

NF90/NF110通過促進內含子互補序列穩定性促進circRNA形成

6月15日，Cell子刊Molecular Cell雜誌在線發表了陳玲玲教授和楊力教授為共同通訊作者的文章，報道發現病毒感染相關因子NF90/NF110通過促進內含子互補序列穩定性促進circRNA形成。

本文主要報道發現了病毒感染相關的因子NF90/NF110參與circRNA的形成過程。是通過RNA干擾文庫篩選鑒定出來的，NF90/NF110通過穩定內含子互補序列結構促進circRNA的形成。病毒感染的條件下，誘導NF90/NF110出核並抑制病毒複製，circRNA生成量也隨之降低[1]。

圖1 病毒感染相關因子NF90/NF110調控circRNA形成（來自[1]）

HNRNPL調控可變剪切和circRNA生成

6月13日，PNAS雜誌在線發表了一篇前列腺癌中篩選RNA拼接因子的文章，介紹基於CRISPR基因打靶文庫篩選體系，鑒定到與前列腺癌有關的RNA拼接因子HNRNPL，該因子也參與調控了circRNA的形成過程[2]。文章的通訊作者為東北大學生命科學與健康學院「青年千人計劃」費騰教授，哈佛大學公共健康學院/Dana-Farber癌症研究所X. Shirley Liu教授和Dana-Farber癌症研究所/哈佛大學醫學院Myles Brown教授[2]。

本文作者利用CRISPR的全基因組打靶文庫篩選與前列腺癌有關的基因，聚類分析後找出了其中與RNA編輯有關的基因，其中HNRNPL是影響最為顯著的。接下來作者分析了HNRNPL結合RNA的序列特異性，並基於RIP-Seq分析了該基因在前列腺癌細胞中調控RNA可變剪切和circRNA形成的作用[2]。

圖2 HNRNPL調控RNA可變剪切和circRNA的生成（來自[2]）

2. 發現細胞識別內源和外源circRNA的機制

6月15日，Molecular Cell雜誌在線發表了一項重要的circRNA研究成果，介紹發現了細胞識別內外源circRNA的機制[3]。文章的通訊作者是斯坦福大學醫學院的Howard Y. Chang教授。

文中作者嘗試基於體外轉錄後自動拼接環化獲得circRNA，以此轉染細胞，意外的發現了體外獲得的circRNA會誘導細胞自身免疫效應通路的激活，並抑制RNA病毒的感染過程，該過程由RIG-I介導，內源的circRNA由於結合一些RNA結合蛋白而不會誘導該通路[3]。

圖3 外源circRNA結合RIG-I誘導免疫通路激活（來自[3]）

3. 疾病相關circRNA主要研究進展

circRNA通過誘導c-Myc入核促進腫瘤生成

6月16日，Nature子刊 Cell Death & Differentiation在線發表了加拿大多倫多大學楊柏華教授為通訊作者的文章，介紹發現了circRNA circ-Amotl1通過誘導c-Myc入核而促進腫瘤發生[4]。就在前不久，楊教授剛剛發表了文章介紹該circRNA在創口癒合過程中發揮重要作用。

文中作者圍繞circRNA circ-Amotl1在腫瘤中的作用機制展開了相關探索研究，發現circ-Amotl1能夠通過誘導c-Myc入核促進腫瘤生成[4]。

圖4 過表達circ-Amotl1促進腫瘤生成（來自[4]）

circRNA circ-ITCH在肝細胞癌中表達多態性分析

6月1日，Oncotarget雜誌在線發表了鄭州大學附屬第一院郭文治副主任和公共衛生學院Ye Hua為共同通訊作者的文章，介紹在肝細胞癌中發現circ-ITCH多態性和表達狀態與肝細胞癌的疾病相關性[5]。

圖5 circ-ITCH表達與HCC疾病相關性（來自[5]）

circ-ANXA2可作為多發性硬化症疾病標誌物

6月23日，Human Molecular Genetics雜誌在線發表了西班牙Biodonostia健康研究所Otaegui, David為通訊作者的文章，介紹在多發性硬化症（multiple sclerosis）中circRNA circ-ANXA2可作為疾病標誌物的研究[6]。

多發性硬化症是一種自身免疫性疾病，本中作者基於晶元分析篩選了疾病相關的circRNAs，共找到了406種表達差異的circRNA。最終發現來源於ANXA2基因的circRNA可作為多發性硬化症的標誌物[6]。

圖6 circ-ANXA2可作為多發性硬化症的標誌物（來自[6]）

ANRIL在黑色素瘤中存在多種Isoform形式

6月27日，International Journal of Molecular Sciences雜誌在線發表了紐西蘭奧克蘭大學Graeme J. Finlay教授和Marjan E. Askarian-Amiri教授為共同通訊作者的文章。介紹發現在黑色素瘤中非編碼RNA基因ANRIL存在多種Isoform形式，其中也包括circRNA[7]。

有報道表明非編碼RNA 基因ANRIL的剪切方式存在組織特異性的特徵，但有關該基因的剪切方式還缺少系統性的研究。本文作者選擇兩株黑色素瘤細胞進行分析，發現了ANRIL的剪切方式存在細胞類型特異性，也發現了該基因對應的circRNA。線性的ANRIL的主要定位於核內，而circ-ANRIL定位於胞質[7]。

圖7 ANRIL功能通路（來自[7]）

circRNA作為一種新型的腫瘤標誌物的綜述

6月2日，Oncotarget雜誌在線發表了同濟大學附屬第一人民醫院鄭軍華教授和美國維克森林大學Li Wei為共同通訊作者的綜述文章，系統回顧了circRNA作為腫瘤新型標誌物的可行性和主要進展[8]。

4. 阿爾茲海默症小鼠模型中circRNA相關ceRNA網路

6月13日，Molecular Therapy雜誌在線發表了北京師範大學張文生教授為通訊作者的文章，介紹在小鼠阿爾茲海默症（AD）模型中系統分析基於circRNA的內源競爭性RNA作用網路分析[9]。

本文作者在7月齡的SAMP8的AD小鼠模型的腦組織中分析了circRNA的變化情況，找到了235種明顯變化的circRNA，藉助信息學工具構建了ceRNA網路[9]。

圖8 SAMP8小鼠模型中circRNA相關ceRNA網路（來自[9]）

5. circRNA分析工具進展

circRNA檢測工具系統評價

6月8日，PLoS Computational Biology雜誌在線發表了天津大學計算機科學與技術學院鄒權教授為通訊作者的綜述文章，匯總和比較了目前主要的circRNA分析相關技術的優勢與不足[10]。

文中比較了目前已報道的常用的分析circRNA的11種工具，比較了它們在精度，靈敏度，F1 Score，AUC值（Area under Precision-Recall Curve），運行時間及物理存儲空間需求等指標的情況，沒有一種工具是所有指標都表現的異常出色的[10]。換言之，這11種分析方法表現為各有所長，在具體應用的時候還是需要根據需求靈活選擇最合適的工具。最終作者認為CIRI、CIRCexplorer和KNIFE的各方面性能得到了最大程度的平衡是常規環形RNＡ分析工具的首選[10]。

圖9 各種circRNA分析工具（來自[10]）

circRNA研究工具和資料庫進展綜述

6月20日，Briefings in Functional Genomics雜誌在線發表了印度海得拉巴大學A. Saleembhasha和Seema Mishra共同撰寫的綜述文章，匯總分析了基於二代測序分析不同lncRNA，tRFs和circRNA的研究工具和資料庫[11]。

6. 牙周膜幹細胞造骨期間circRNA變化情況

6月9日，Journal of Periodontology在線發表了北京大學口腔醫學院李巍然教授為通訊作者的文章，介紹他們分析的牙周膜幹細胞在造骨期間的circRNA變化情況的研究工作[12]。

作者分離了不同時間點的牙周膜幹細胞，分析其中circRNA的表達差異，共找出了12693種circRNA，相對於第0天的樣本，第三天的樣本中有118種，第七天的有128種，第十四天有139種變化的circRNA[12]。這說明隨著牙周膜幹細胞分化狀態的差異，其中的circRNA表達特徵有明顯的變化。

圖10 牙周韌帶幹細胞造骨期間相關circRNA通路分析（來自[12]）

7. 其他circRNA相關的重要進展

非編碼RNA形成機制綜述

6月16日，Cell子刊Trends in Genetics在線發表了陳玲玲教授和楊力教授為共同通信作者的綜述文章，系統整理歸納了非編碼RNA形成機制和多樣性的研究進展，其中也匯總了circRNA的形成機制研究進展[13]。

貴州小型豬不同發育階段circRNA變化分析

5月29日，DNA Research雜誌在線發表了中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所唐中林研究員和李奎教授為共同通訊作者的文章，介紹在貴州小型豬不同發育階段circRNA變化情況[14]。

circRNA在轉錄調控中的作用機制綜述

6月24日，Genomics雜誌在線發表了澳大利亞新南威爾士大學M Janitz教授作為通訊作者的綜述文章，匯總分析了circRNA在轉錄調控中的作用機制研究進展[15]。

其他circRNA相關研究與綜述

由於6月份發表的circRNA相關論文數量較多，在研究機制和研究方法的新穎性相對不是很強的論文就不再一一列舉了，匯總列表如下：

參考文獻：

1. Li, X., et al., Coordinated circRNA Biogenesis and Function with NF90/NF110 in Viral Infection. Mol Cell, 2017.

2. Fei, T., et al., Genome-wide CRISPR screen identifies HNRNPL as a prostate cancer dependency regulating RNA splicing. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017.

3. Chen, Y.G., et al., Sensing Self and Foreign Circular RNAs by Intron Identity. Mol Cell, 2017.

4. Yang, Q., et al., A circular RNA promotes tumorigenesis by inducing c-myc nuclear translocation. Cell Death Differ, 2017.

5. Guo, W., et al., Polymorphisms and expression pattern of circular RNA circ-ITCH contributes to the carcinogenesis of hepatocellular carcinoma. Oncotarget, 2017.

6. Leire, I., et al., Circular RNA profiling reveals that circular RNAs from ANXA2 can be used as new biomarkers for multiple sclerosis. Hum Mol Genet, 2017.

7. Sarkar, D., et al., Multiple Isoforms of ANRIL in Melanoma Cells: Structural Complexity Suggests Variations in Processing. Int J Mol Sci, 2017. 18(7).

8. Han, Y.N., et al., Circular RNAs: A novel type of biomarker and genetic tools in cancer. Oncotarget, 2017.

9. Shuai Zhang, D.Z., Hong Li, Hejian Li, Chengqiang Feng and Wensheng Zhang, Characterization of circRNA-Associated-ceRNA Networks in a Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 Brain. Molecular Therapy, 2017.

10. Zeng, X., et al., A comprehensive overview and evaluation of circular RNA detection tools. PLoS Comput Biol, 2017. 13(6): p. e1005420.

11. Saleembhasha, A. and S. Mishra, Novel molecules lncRNAs, tRFs and circRNAs deciphered from next-generation sequencing/RNA sequencing: computational databases and tools. Brief Funct Genomics, 2017.

12. Zheng, Y., et al., The Circular RNA Landscape of Periodontal Ligament Stem Cells During Osteogenesis. J Periodontol, 2017: p. 1-17.

13. Huang Wu, L.Y.a.L.-L., The Diversity of Long Noncoding RNAs and Their Generation. Trends in Genetics, 2017.

14. Liang, G., et al., Genome-wide profiling of Sus scrofa circular RNAs across nine organs and three developmental stages. DNA Res, 2017.

15. Huang, S., et al., The emerging role of circular RNAs in transcriptome regulation. Genomics, 2017.

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