被諾華CAR-T刷屏？或許你應該看看TCR這個下一代免疫療法的明星

7月12日，FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會（ODAC）以10:0的投票結果一致推薦批准諾華CAR-T療法Tisagenlecleucel（CTL-019）上市。FDA將在10月3日前依據專家意見做出最終審批決定。CTL-019申請的適應症是複發或難治性兒童和年輕成人急性淋巴細胞白血病（ALL），也就是說，CTL-019將大概率成為全球首個獲批上市的CRA-T療法。

資料來源 | 中國腫瘤時訊、醫藥魔方、醫麥客

自帶光環的CAR-T療法即將走向上市，所以在現階段，扎堆研發此類療法的現象尤為嚴重，而作為全球領先的TCR公司Immunocore算是腫瘤免疫治療領域的一股清流了。

美國時間7月3日，全球領先的TCR公司Immunocore宣布其合作夥伴葛蘭素史克（GSK）又開展了一項計劃作為他們正在進行的腫瘤免疫療法合作的一部分，該合作於2013年首次推出，是基於Immunocore公司的T細胞受體（TCR）平台ImmTAC，該平台承諾創造更小的生物分子，從而達到常規單克隆抗體無法達到的目標，是Immunocore公司的核心技術。

Immunocore

在檢查點抑制劑PD-1/PD-L1（如默克的Keytruda、BMS的Opdivo等）已獲批上市，諾華和Kite公司的首例CAR-T療法也預期於2017年底/ 2018年初將獲得批准之際，Immunocore牽手GSK，希望可以證明TCR技術是免疫腫瘤學藥物的「第三代」明星。

所以在二代明星CAR-T搶盡風頭的背後，TCR-T也在悄悄地崛起。說了這麼久，那究竟TCR-T與CAR-T有什麼不一樣的地方？

腫瘤免疫治療，實際上分為兩大類：

一種把腫瘤的特徵「告訴」免疫細胞，讓它們去定位，並造成殺傷，例如CAR-T、TCR-T、TIL、MASCT（DC-CTL）等；

另一種是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，對腫瘤產生攻擊，例如PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等。臨床上將不同的免疫療法聯合應用效果有可能會更好。

目前主流的有三種使用效應T細胞的過繼細胞療法(Adoptive cellular therap,ACT)。

圖：目前細胞治療的幾種途徑

那麼，什麼是CAR-T和TCR-T呢？

CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）和基因修改的T細胞受體（Gene Modified TCR）。這兩種技術的一個共同點在於通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌症細胞抗原的識別能力和進攻能力。因此也都統稱為「T細胞受體重新定向」技術（Tcell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。

嵌合抗原受體T細胞技術（CAR-T）以及T細胞受體（TCR）嵌合型T細胞（TCR-T）作為當前過繼性細胞回輸治療ACT技術兩大最新的免疫細胞技術，因其能夠表達特異性受體靶向識別特異性的細胞如腫瘤細胞，受到廣泛的關注和研究，從最開始的基礎免疫研究轉變為臨床應用。基於合成生物學，免疫學，遺傳改造技術，使得合成改造的特異性功能加強版的T細胞成為可能。CD19抗原特異性CAR-T 細胞用於治療B細胞白血病和淋巴瘤臨床試驗中，顯示出持續的疾病緩解效果。由於CAR-T/TCR-T技術的優越表現，以及廣闊的應用前景，從而使其進入了當前激烈的製藥行業競技舞台中與傳統的製藥業一較高低。

通過修飾，使正常供體細胞的同種異體排異反應失活，同時使用抗腫瘤的CAR或TCR武裝它；或利用抗腫瘤分子武裝患者自體細胞。在實體腫瘤中，活檢標本可用來分離TILs並進行擴增。大多數情況下，病人在接受抗腫瘤淋巴細胞輸注前需要接受必要的預處理，並須謹慎處置治療引發的毒性。

CAR-T與TCR-T的區別

我們可以打一個簡單的比喻。CAR-T是一種「換頭」技術。它把TCR的「頭」直接換成一個特異性的抗體。這樣就可以讓T細胞就在抗體的指引下直接攻擊癌細胞。和CAR-T這種大手筆的改動相比，基因修改的T細胞受體可以說只是簡單地「理了理髮」。

用來「理髮」的T-細胞並非任何T細胞。這類T細胞通常會「侵入」癌組織。這說明他們對癌細胞有一定的識別能力。事實上，我們可以在這類T細胞中發現對癌細胞相關抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）具有特異性識別能力的T細胞。這類抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。這些TAA在不同的癌症中都有相對特殊性的表達。因而也成為免疫系統的攻擊對象。儘管如此，這些天然（或者通過其他手段製造的）的「抗癌」T細胞的識別能力常常比較弱，因此不能形成對癌細胞的有利攻擊。在這種情況下，可以通過部分基因修改的方法來提高這些TCR對相應TAA的「親和力」和戰鬥力。「基因修改的TCR」技術也因此被稱為「親和力增強的TCR」技術（Affinity-Enhanced TCR）。

結 論

基於正在進行的試驗，表達CARS和TCRS的T細胞已經為廣泛的商業應用準備就緒。華爾街的資源正推動這個曾因投資不足而被限制的領域的進步。在輸注的T細胞中引入或刪除基因，提供了能克服腫瘤免疫抑制微環境的新細胞製品，並且最後可能不需要使用免疫檢查點封閉抗體。ACT先進的基因工程技術的到來，將會使利用合成生物學原理進行癌症、慢性感染和自身免疫性疾病的治療取得顯著進展。

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