與癌作戰，疫苗攻下重要一城！防癌治癌或可私人定製

曾經奪走無數生命的天花，如今也只在人的手臂上留下一個指甲蓋大小的圓印。科學家正致力於讓癌症也變成這樣一個不起眼的圓印。

▎全文共3185字，閱讀大概需要6分鐘。

定製癌症疫苗

記者 |張渺

編輯 |秦珍子

針頭扎進皮膚，液態的癌症疫苗被推進黑色素瘤患者體內。用癌細胞表面異常蛋白製成的抗原，隨著疫苗進入人體，迅速與免疫系統的T細胞相逢。

人體免疫反應順利啟動，一場肉眼不可見的搏殺，在細胞與細胞之間展開。

為了讓這場搏殺能順利進行，美國波士頓達納－法伯癌症研究所研究員凱瑟琳·吳的團隊，已經為此進行了兩年多的臨床試驗。

2017年7月5日，凱瑟琳·吳的團隊將研究成果在線發表於《自然》雜誌。與此同時，德國美因茨約翰尼斯·古騰堡大學醫學中心腫瘤轉化醫學研究所的格爾·薩希教授，也發布了同樣的研究成果。

這兩個團隊的研究，都是將患者的腫瘤細胞提取出來，跟患者原有的體細胞進行基因測序比較，最終，為每個患者「量身定製」不同的個性化疫苗。

▎黑色素瘤患者正在接種疫苗。圖片來自《自然》雜誌官方網站

當癌症和疫苗兩個詞並列出現在國際頂尖的學術雜誌上之後，美國得克薩斯大學MD安德森癌症中心的張玉蛟教授，甚至在媒體報道中看到了「開天闢地」這種說法。

「或許是因為，疫苗這個概念是人們所歡迎的。」張玉蛟對中國青年報·中青在線記者說。黑色素瘤是皮膚癌中惡性程度最高的，即使在手術切除後，複發率仍然超過百分之五十。而現在，情況「有了革命性的變化」。

黑色素瘤完全消失了

在美國波士頓達納－法伯癌症研究所里，6名黑色素瘤患者的體內，被注射了6種不同的疫苗。第一階段注射了5針，第二階段2針。

他們都是中晚期癌症患者，這種源於黑色素細胞的惡性腫瘤，常見於皮膚、黏膜、眼脈絡膜等部位。參與這次臨床試驗的患者，在接受腫瘤切除手術18周之後，各自陸續接種疫苗。

每一支疫苗都是為其「量身定製」的，第一個步驟是基因測序。

在對受試者的健康細胞和腫瘤細胞進行基因測序和比對之後，凱瑟琳·吳的團隊需要鑒定患者的腫瘤細胞表面，哪些才是屬於癌細胞的基因突變異常蛋白。

下一個關鍵的步驟是，他們需要通過計算機的特定演算法進行分析預測，找出這些偽裝者中，哪些更有「投誠」的可能。投誠者更容易形成抗原，它們更容易被免疫系統綁定，並被免疫細胞識別。

在每位患者的癌細胞表面，凱瑟琳·吳都找到了20多種可能會「投誠」的異常蛋白。它們是這款私人定製癌症疫苗的「原材料」。

接下來是漫長的等待，研究團隊密切觀察著他們。

在患者體內，免疫系統的殺傷性T細胞和輔助性T細胞，就像是突然得到了關鍵性情報，一舉識別出敵人，開始出現強烈反應。

殺傷性T細胞甚至分化出了效應細胞和記憶細胞，一邊對疫苗中的抗原進行精準攻擊，一邊將這些抗原的特徵，記在了免疫系統的記憶庫里。

結果並沒有讓研究者感到失望。6名患者中，4個人的黑色素瘤完全消失了，在經過25個月的觀察後，仍然沒有複發。另外2個人的腫瘤擴散到了肺部，在接受放射療法等輔助治療之後，腫瘤也完全消失了。

遠在德國的薩希教授，招募的同樣是黑色素瘤患者。與美國團隊不同，德國團隊在檢測出異常蛋白的基因後，使用這些基因對應的RNA製成了疫苗。儘管方法不盡相同，「原理和思路卻是一樣的」。

13名臨床受試者接受了13種不同的疫苗注射，注射次數從8次到20次不等。疫苗接種之後23個月，大部分患者沒有出現腫瘤轉移情況。少部分出現轉移或複發的患者，在經過抑制劑治療後，癌細胞也得到了抑制。

只有其中一名女性患者，因腫瘤轉移至淋巴結和肝臟去世。薩希教授發現，在她的基因中，攜帶一種能夠抑制抗原被免疫系統發現的突變基因。正是這種突變基因，幫助敵軍逃脫。

下一個階段，薩希教授打算將私人定製疫苗與傳統免疫療法中的抑制劑療法相結合，進一步展開更大規模的臨床試驗。

「這可能是一個改變遊戲規則的方法！」在對這兩篇論文進行評論時，荷蘭萊頓大學醫學中心的科內利斯·莫里夫寫道。

疫苗能夠直接觸發免疫反應

在達納－法伯癌症研究所的官方網站上，關於癌症疫苗的文章已經在新聞頭條的位置上掛了整整一個星期。屏幕正中間是凱瑟琳·吳微笑的照片，點進網頁第一眼就能看到。

「我們利用免疫系統的自然能力，來檢測和攻擊許多靶抗原，就像我們每次感染時一樣。」在接受媒體採訪時，凱瑟琳·吳說。

對人體免疫系統來說，癌細胞這種從身體當中生長出來的敵人，其狡猾程度遠遠超過病毒和細菌這些外源性入侵者。這些狡猾的偽裝者，其抗原性和人體正常細胞的差別不大，以至於騙過了免疫系統，在強大的免疫細胞眼皮子底下，飛快發展壯大，最終不可收拾。

同正常的體細胞相比，癌細胞自然不可能完全一樣。當細胞在基因突變為惡性癌細胞之後，表面遍布著異常蛋白。這些異常蛋白本應該形成抗原，引來免疫系統的圍剿。但據研究者猜測，或許是由於異常蛋白的基因表達量不足以引發免疫反應，最終形成了對癌細胞的免疫抑制。

對於如何才能重新激發免疫系統的鬥志，科學家長期以來都在尋求辦法。相關的治療方法被稱為免疫療法。

癌症免疫療法的概念已經有上百年的歷史，腫瘤疫苗的概念也不是頭一次出現。2010年，基於免疫療法的第一支腫瘤疫苗，經美國食品藥品監督管理局批准進入市場，能夠用於前列腺癌的治療。

目前在進行研發和使用的腫瘤疫苗，主要包括腫瘤抗原肽段疫苗、樹突狀細胞疫苗等等。前者通過人工合成腫瘤疫苗肽段，激發機體免疫反應。後者幫助免疫細胞識別體內原有的腫瘤抗原。

對於免疫療法，國內外仍然存在許多爭議。一方面，它並不是對所有腫瘤都能見效。另一方面，免疫療法可能會導致免疫系統的應激閾值過度降低。免疫系統如果太容易被激發，機體會時常出現炎症。

達納－法伯癌症研究所的科學家認為：「每個病人的腫瘤都不一樣。」即使患有同一種癌症，不同患者對同一種藥物的反應也不一樣。在腫瘤基因組測序技術成熟之前，大多數癌症的療法，都是基於特定的醫學模型。

凱瑟琳·吳的團隊發現，私人定製的個性化疫苗，在誘導T細胞對新抗原產生反應時的表現，超出了過往使用免疫療法時的效果。他們推測，這或許是因為之前的腫瘤疫苗，通常是使用與正常細胞抗原相似的腫瘤抗原製成的。這導致免疫系統為了避免傷害正常細胞，對這些抗原產生的免疫反應較弱，這種情況被稱為「免疫耐受」。

而這次在臨床試驗中取得成功的腫瘤疫苗，繞過了自然免疫耐受的過程，能夠直接觸發免疫反應。

用張玉蛟的話說，這一次，免疫療法的發展勢頭「突飛猛進」了。

「前景是美好的，但在應用上，還有許多挑戰」

當《自然》雜誌在同一天發表兩篇關於癌症疫苗的論文之後，許多人相信，距離癌症被徹底攻克，似乎已經不遠了。通用型的癌症疫苗或許會像牛痘一樣，種在每個新生兒的胳膊上。

但在張玉蛟看來，目前的實驗成果，只能說是「早期研究」。文章的結果也只是參考，為癌症研究指出了一個具有可行性的方向。一方面，實驗樣本一共只有19人，實驗過程也缺乏參照系。另一方面，為每一位黑色素瘤患者「定製」疫苗的時間長達3個月。

「前景是美好的，但在應用上，還有許多挑戰。黑色素瘤是所有癌症當中，腫瘤抗原最強的一個，所有的免疫治療，都是先拿黑色素瘤做實驗，因為這是最有可能產生效果的。但是能不能對其他腫瘤同樣有效，事實上是不一定的，這是生物機制導致的。」張玉蛟向中國青年報·中青在線記者解釋。

近5年來，在腫瘤治療的研究領域，最新的成果之一，是以基因分析技術為基礎，根據特定的信號傳遞系統，制定的靶向藥物。另一種方法正是免疫療法。在張玉蛟看來，與癌症對抗最好的方法，應當是多種療法臨床協同使用。

張玉蛟所在的MD安德森癌症中心，是美國少數幾個能夠提供特定類型肝癌靶向治療的癌症中心之一。最近，他們確定了一些常見癌症中的基因突變，正在進行關於基因治療的研究。前不久，張玉蛟提出了一種免疫治療和立體定向放療相結合的治療方法。

但他們也同樣不會放棄疫苗。這種激發人體自身免疫系統的治療方式，毒性和副作用都遠遠小於傳統的放療和化療。最重要的是，疫苗代表了預防，在癌症找上門之前，就把它殺死在門口。

「但這是個非常有挑戰性的課題，因為腫瘤的疫苗不是那麼容易找到。」張玉蛟感慨。

曾經奪走無數生命的天花，如今也只在人的手臂上留下一個指甲蓋大小的圓印。科學家正致力於讓癌症也變成這樣一個不起眼的圓印。

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