他莫昔芬副作用多要停葯？別急！

他莫昔芬的副作用常常讓很多患者停葯，但是這些副作用真的都是由他莫昔芬引起的嗎？

作者丨岳辰

來源丨醫學界腫瘤學頻道

假如某天你是門診醫生，有一位乳腺癌術後患者急匆匆來看門診…

患者：醫生醫生，我吃他莫昔芬一年了，剛開始還好，後來經常頭暈噁心，半夜盜汗，還有白帶增多，現在越來越重了，我去網上查了，這個葯會引發子宮內膜癌啊！我可不敢吃了，我要停葯！

如果你是醫生，你會如何解答這些問題？先別急，且看新研究發現怎麼幫你解答！

眾所周知，他莫昔芬是關於乳腺癌內分泌治療的黃金藥物，他莫昔芬能降低乳腺癌複發轉移事件，抑制對側乳腺癌的發生，降低乳腺癌死亡風險。但其副作用卻常常導致患者停葯，達不到良好的治療效果。

近日，發表在《臨床腫瘤學（JCO）》上的最新研究為他莫昔芬「洗白」了，證實了他莫昔芬的部分不良反應其實是一種「反安慰劑效應」，這是一項什麼樣的研究呢？我們一起來看看吧。

這些副作用真的是他莫昔芬導致的嗎？

6月29日發表在《臨床腫瘤學（JCO）》雜誌上的大型前瞻性隨機試驗IBIS-I研究證實，部分他莫昔芬的副作用其實是一種更年期的表現，與他莫昔芬無關。

IBIS-I實驗入組近4000名患者，該實驗首次對乳腺癌預防治療中參試者自我報告癥狀與長期依從性關係進行了前瞻性研究。

研究人員發現，使用他莫昔芬作為乳腺癌預防和接受安慰劑的人的癥狀在某種程度上是相似的。

IBIS-1 實驗已經進行了 25 年，實驗入組了來自英國的3823名女性。患者被隨機分為兩組：一組服用安慰劑（n = 1933）；另一組服用他莫昔芬 20 mg/d （n = 1890） 。治療的平均時間為 4.3 年，接受安慰劑的患者治療時間高於服用他莫昔芬的患者。

IBIS-I研究中總共有 2/3 的女性至少治療 4.5 年，治療依從性良好；他莫昔芬組治療脫失率最高 （65.2% vs 74%；P < 0.001）。隨訪發現 12 個月左右中斷治療的人數是最多的，這個時間段正好是服用他莫昔芬後副作用最易出現的時間段。

「總的來說，服用安慰劑的患者比服用他莫昔芬的脫失率低，一定程度上是患者對於安慰劑的耐受性更好，」英國倫敦瑪麗女王大學醫學統計學講師 Ivana Sestek博士說。「由於我們只觀察了 6 個月隨訪的癥狀，因此後來出現的癥狀可能導致了患者脫失率的上升。」

Sestek 博士和她的同事們注意到，在 12 個月之後仍堅持用藥的比例有很大差異（P < 0.003），而在 54 個月的時候差異最大。在隨訪的前 12 至 18 個月，治療的中止率最高，這一情況在他莫昔芬組更明顯。

在幾項與他莫昔芬相關的臨床試驗中，包括目前的 IBIS-I 實驗，我們觀察到副作用出現的時間早得很，可以判斷其中一部分是由於他莫昔芬引起的，同時他莫昔芬使更年期的一些反應變得更嚴重了。但總的來說，只有一部分是由於藥物引起的。」

他莫昔芬組與安慰劑組的噁心嘔吐、頭痛、潮熱和婦科癥狀基本相似，研究人員解釋：即使服用了安慰劑也會出現噁心嘔吐的反應也很常見。當有不良反應出現時，人們常常將其歸因於藥物。

Sestek 博士還指出，一些癥狀，如陰道乾澀，可能與更年期有關，但同時他莫昔芬加重了癥狀。處於更年期時，潮熱和其他婦科癥狀自然會出現，他莫昔芬可能加重了這一情況，實驗中的抗雌激素作用，在他莫昔芬和安慰劑兩組間的表現上是相似的。因此，患者可能會把年齡相關的癥狀歸因於他們的藥物。這也是一種反安慰劑效應的表現。

IBIS-I 研究樣本數量大，隨訪規範，結論可靠。不過目前缺少依從性評估金標準，本次實驗主要依靠是否停葯來評判依從性。另外凡是參加研究的參試者通常對藥物治療的依從性更好，研究中只著重評估了早期癥狀與長期依從性的關係，癥狀評估只採用了單次測量，因此可能對結果會有一定影響。

面對他莫昔芬的副作用，有什麼解決方法嗎？

當患者停用他莫昔芬時，副作用是否停止，目前還尚不清楚。遺憾的是，目前仍沒有對他莫昔芬副作用的相關治療，尤其是可能的子宮內膜癌風險和血栓風險。儘管有相關研究證實，加用適量孕激素可能降低子宮內膜增生的發生，從而降低子宮內膜癌風險，但近期大規模臨床研究並未證實這一結論，反而實驗結果標明加用適量孕激素會增加陰道出血風險。因此，目前臨床並未推廣此法。

他莫昔芬作為目前乳腺癌內分泌治療的」基石「，能夠長期服用將會對疾病後續的治療和控制起到很大的作用，面對他莫昔芬諸多的不良反應，臨床上首先面對可能」反安慰劑效應「時應當理性處理，盡量維持他莫昔芬的治療。

面對可能的子宮內膜癌風險時，如出現無痛性陰道出血應引起高度重視，尤其是發生在絕經後人群中，應立即行全面婦科 B 超檢查，必要時應行內膜活檢排除。每年婦科 B 超監測 1 次，排查可能的疾病風險。

相關關於他莫昔芬的研究仍在繼續，我們期待後續研究對於他莫昔芬不良反應的更好的解決方法，以維持正常的乳腺癌內分泌治療，降低乳腺癌的複發轉移率。

參考文獻：

RCT: Menopause Symptoms Mistaken for Tamoxifen Side Effects

http://www.medscape.com/viewarticle/882558

Participant-Reported Symptoms and Their Effect on Long-Term Adherence in the International Breast Cancer Intervention Study I （IBIS I）

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.71.7439

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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