FDA批准Neratinib：大標籤、無黑框

美中藥源原創

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今天FDA批准了Puma Biotech的EGFR/HER2雙抑製劑Neratinib（商品名Nerlynx）用於HER2陽性早期乳腺癌患者手術後使用赫賽汀後的維持治療。用藥前56天患者需要使用loperamide預防嚴重腹瀉，患者如果發生4級以上腹瀉或最低劑量下發生2級腹瀉將需要停止使用Neratinib。這個批准沒有ER陽性限制，也沒有黑框警告，是對Puma最有利的標籤。專家預測Neratinib到2022年銷售可達12.5億美元。

葯源解析

過去三年Neratinib經歷的悲歡離合可以寫一本書了，但今天Alan Auerbach笑到最後。2014年ExteNet頂層數據公布Puma股票幾分鐘內從60幾漲到270，但投資者後來發現因這類患者進展緩慢、受益患者絕對數目不大。Nera腹瀉副作用遠超過其它類似抗癌藥物，另外長期觀察療效似乎在縮小。在其它人群Nera更是鮮有勝績，所以這幾年Puma只要一公布消息股票就下滑10%。但今年五月專家組以12：4支持Nera上市，令Puma鹹魚翻身。今天的消息令Puma在收盤後交易再度上揚12%。

羅氏的HER2/HER3二聚抑製劑Perjeta一直是Nera的一個主要威脅。公布Perjeta三期臨床試驗Aphinity頂層分析結果當天Puma一度下滑33%。Perjeta不僅安全性好於Nera，而且已經在轉移乳腺癌大比分擊敗標準療法，創晚期癌症延長生存期記錄。而Nera在轉移乳腺癌的NEFERTT試驗中錯過一級終點。但今年ASCO公布Aphinity詳細結果後投資者對Perjeta熱情大減。使用Perjeta一年後與標準療法差別很小，跟蹤三年也只有19%區別。Perjeta雖然有望作為HER2陽性乳腺癌全程用藥，但作為維持療法相對薄弱。

因為HERA實驗顯示手術後使用兩年赫賽汀比使用一年的無進展生存率略高，所以Nera關鍵的ExteNet試驗是比較手術後使用一年赫賽汀後使用nera與安慰劑的區別。亞組分析顯示ER+/HER+患者收益遠大於ER-患者，所以很多專家認為Nera的有限療效來自ER+/HER+人群，批准用於所有HER+患者會令很多人無法受益。這是當時投反對票專家的主要原因。另外很多人估計40%的3/4級腹瀉會有黑框警告，但小型臨床顯示使用loperamide可以把嚴重腹瀉率降到10-15%。雖然Nera獲得了出人意料的利好標籤，但其市場吸收未必能和標籤相符。副作用和價格將是重要障礙。

Neratinib乃輝瑞棄將，在Auerbach帶領下翻山越嶺衝過終點非常不容易。你可以說新葯上市很多是運氣，但Auerbach開發的另一個藥物Zytiga也成功以10億美元出售，更在今年ASCO顯示在前列腺癌作為一線療法比ADT（去勢療法）聯用降低37%早期前列腺癌患者死亡風險。輝瑞自己保留的另一個泛HER不可逆抑製劑dacomitinib在2014年的兩個非小細胞肺癌三期臨床中失敗，葛蘭素的可逆EGFR/HER2雙抑製劑雖然投入巨大（ALTTO試驗當時為史上最大乳腺癌臨床試驗）但在維持療法中完敗。新葯無法做到三歲看老，早期數據和機理難以預測成功與否。晚期開發的技巧和百折不撓的精神通常是決定成敗的主要因素。運氣顯然偏愛某些人。

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