長孫皇后的早逝，對李世民而言都是一個莫大損失
貞觀十年(公元636年)六月，長孫皇后病重不治。彌留之際，她給李世民留下了這樣一些遺言：第一，要求起用房玄齡：「玄齡事陛下久……苟無大故，願勿棄之。」第二，再次強調不要讓自己的親族掌權：「慎勿處之權要，但以外戚奉朝請足矣。」第三，要求薄葬：「願勿以丘壟勞費天下，但因山為墳，器用瓦木而已。」第四，最後的諫言：「願陛下親君子，遠小人，納忠諫，屏讒慝，省作役，止游畋，妾雖沒於九泉，誠無所恨！」(《資治通鑒》卷一九四)
講完這些，長孫皇后取出一直藏在衣帶中的毒藥，最後說了一句：「臣妾在陛下卧病的那些日子，發誓以死跟隨陛下，絕不像呂后那樣！」(西漢的呂雉在漢高祖劉邦死後，打擊劉姓宗室，極力扶植外戚，擅權攬政，歷時八年，史稱「呂氏之禍」)。六月二十一日，長孫皇后崩於立政殿，年僅三十六歲。
長孫皇后生前曾經編纂了一本有關古代婦女言行得失的書，共三十卷，名為《女則》。但她只是將其作為自己立身處世的準則，並不是想以此博取聲譽，所以一直叮囑宮人不要告訴李世民。直到她去世後，宮人才把這本書交給了李世民。李世民睹物思人，泫然淚下，悲慟不已，對近臣說：「皇后此書，足以垂範百世！朕非不知天命而為無益之悲，但入宮不復聞規諫之言，失一良佐，故不能忘懷耳！」(《資治通鑒》卷一九四)
無論從哪一個方面來看，長孫皇后的早逝對李世民而言都是一個莫大的損失。晚年的李世民之所以在政治上和生活中都犯下許多錯誤，未能做到「慎終如始」，其中一個很重要的原因，就是因為外無魏徵的犯言直諫，內無長孫皇后的拾遺補闕。假如長孫皇后能夠伴隨李世民走得更遠一點，共同走完人生歲月，那麼，我們似乎有理由相信——李世民千古一帝的形象一定會更加完美，而貞觀的歷史無疑也會更加璀璨！
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