腫瘤細胞迫使基質細胞通過外泌體釋放無蛋白結合的RNA RN7SL1促進腫瘤的生長和轉移

導讀：近日，來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Andy J. Minn教授在國際著名期刊Cell雜誌發表文章，報道了基質細胞釋放包含RNA的外泌體，其以無蛋白結合的形式驅動受體乳腺癌細胞中的抗病毒信號，最終導致腫瘤生長以及耐藥性。腫瘤領域及外泌體領域大牛、康奈爾大學教授David Lyden在同期針對該研究發表了Leading Edge的Preview。

RN7SL1 RNA

基質成纖維細胞與癌細胞之間的相互作用產生癌症進展、抗藥性和炎症反應的信號。儘管作為模式識別受體（PRRs）的損傷相關分子模式（DAMPs）的內源性RNA可能代表一種這樣的信號，但這些RNA在非病理狀況下的作用尚未被認知。來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究表明，乳腺癌細胞觸發基質細胞NOTCH-MYC信號通路導致POL3驅動的RN7SL1增加。RN7SL1是一種通常被RNA結合蛋白SRP9/14結合的內源性RNA。RN7SL1的這種增加改變了其與SRP9/14之間的化學計量比例，並在基質外泌體中產生非屏蔽的RN7SL1（小編註：SRP9/14結合時被稱為shielded RN7SL1，被屏蔽的RN7SL1；無SRP9/14結合時被稱為unshielded RN7SL1，非屏蔽的RN7SL1）。在外泌體轉移到免疫細胞後，非屏蔽的RN7SL1觸發炎症反應；轉移到乳腺癌細胞後，非屏蔽RN7SL1激活PRR RIG-1以增強腫瘤生長、轉移和治療抗性。通過來自患者腫瘤和血液的證據證實，通過部署RNA DAMPs激活基質細胞與非屏蔽RNA的調控協同促進癌症侵襲性特徵。

腫瘤和基質細胞之間的相互作用增加了基質細胞外泌體中非屏蔽RN7SL1的含量從而促進炎症、腫瘤生長和轉移（A）異型腫瘤間質相互作用誘導乳腺癌細胞亞型中的干擾素刺激基因（ISG）（稱為ISG反應器，ISG-R）。癌細胞與基質細胞接觸和乳腺癌NOTCH3和基質JAG1接合增加外泌體產生並觸發基質NOTCH1-MYC活化。腫瘤細胞是否也釋放可溶性因子和外泌體進一步加強相互通訊仍有待確定。基質NOTCH1-MYC信號傳導增加RNA聚合酶III（POL3）轉錄活性，因此增加RN7SL1。RN7SL1水平增加，而SRP9和SRP14沒有等比例增加，因此非屏蔽的RN7SL1顯著增加。非屏蔽RN7SL1被釋放在基質外泌體中並轉移到ISG-R乳腺癌細胞中，激活模式識別受體（PRR）RIG-1，導致STAT1激活和ISG誘導。非屏蔽的外泌體核糖核酸RN7SL1也激活骨髓/樹突細胞，誘導CD40、CD86、PDL1和MHCII表達。非屏蔽的外泌體RN7SL1和RIG-1激活促進原發性腫瘤生長和轉移。有趣的是，病毒顆粒含有內源性非病毒RNA，包括RN7SL1，而不是以類似於乳腺癌外泌體的方式激活RIG-1的SRP。（B）ISG無應答者（ISG-NR）乳腺癌細胞不能增強基質外泌體轉移並在腫瘤間質相互作用時誘導ISG。ISG-NRs不增加基質RN7SL1轉錄或基質外泌體產生。通過SRP9和SRP14結合RN7SL1可抑制RIG-1激活和ISG誘導。

Highlights

? 胞質RNA被RNA結合蛋白屏蔽從而抑制RIG-I的識別

? 腫瘤成纖維細胞中NOTCH-MYC信號通路促進非屏蔽的RN7SL1 RNA通過外泌體釋放

? 外泌體中的非屏蔽RN7SL1作為DAMP 激活乳腺癌的RIG-I

? RNA的非屏蔽與基質激活協同促進炎症和腫瘤進展

該研究通過測試癌症患者的血液發現外泌體內存在非屏蔽的RN7SL1，因此或許能通過檢測外泌體非屏蔽RN7SL1鑒定癌症侵襲性更強的患者。另一方面，現在已經知道這種非屏蔽的RNA如何產生如何發揮作用，基於此，或可尋找潛在的治療靶點。

參考文獻：

1.Nabet B Y, Qiu Y, Shabason J E, et al. Exosome RNA Unshielding Couples Stromal Activation to Pattern Recognition Receptor Signaling in Cancer[J]. Cell, 2017, 170(2): 352-366. e13.

2.Matei I, Kim H S, Lyden D. Unshielding Exosomal RNA Unleashes Tumor Growth And Metastasis[J]. Cell, 2017, 170(2): 223-225.

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