Nature Neuroscience：運動學習對皮層-脊髓信號輸出通路的塑造

BioArt按：6月24日，BioArt推出「國科大論壇」專欄，旨在鼓勵中國科學院大學（UCAS）生命學院的優秀本科生接觸學術最前沿，激發他們對生命科學某些領域深層次的理解，同時也鍛煉他們對科學報道的寫作能力。今日BioArt推出第十篇系列文章，這篇文章解讀的是近日來自加州大學聖迭戈分校（UC San Diego）Komiyama課題組在Nature Neuroscience雜誌上發表的題為「Reorganization of corticospinal output during motor learning」的研究論文。該研究採用活體雙光子鈣成像技術獲取和記錄單神經元的生理活動，成功地發現了皮層-脊髓神經元針對特定肢體運動有多種相關類型，而不同相關類型的神經元在該運動的強化學習中會發生功能、結構的動態變化。實驗結果還表明，皮層-脊髓束的神經活動與運動行為間的關係是動態的，這些神經活動活動和學習塑造的結果與已知在2/3層的神經活動不同，並且這兩種機制之間可能是互補的。

撰文丨王溫博（中國科學院大學2014級本科生）

內容摘要

運動行為的學習伴隨著大腦皮層運動中樞的神經活動，但這些神經活動傳導和控制軀體運動的渠道尚待探究。不同運動行為的習得和進行，是通過一個固定、統一的皮層-脊髓輸出通道呢？還是皮層-脊髓束本身具有可塑性，會隨運動行為的學習而不斷進行功能和結構上的改造？

本文作者藉助活體雙光子鈣成像技術，探究了在壓桿動作的學習中，小鼠皮層-脊髓束的神經活動與運動行為的關聯。實驗發現，皮層-脊髓束的神經元的活動與運動行為之間的關係是多樣和動態的。在做特定動作時，大部分調節運動的神經元生理活動減弱。在進行運動行為訓練的過程中，各個神經元都隨著學習的進行發生著變化，最終導致皮層-脊髓束的神經活動與運動行為建立聯繫。

這一新發現與之前對運動中樞2/3層在運動學習中的變化現象完全不同。在學習特定運動行為的過程中，2/3層中控制該動作的神經元活動程度提高。而對於皮層-脊髓束的神經元，已習得的運動行為伴隨的神經活動並沒有增強，而是與該已習得運動不同的動作所伴隨的神經活動削弱了。這些結果表明，皮層-脊髓束的神經活動與運動行為間的關係是動態的，這些神經活動活動和學習塑造的結果與已知在2/3層的神經活動不同，並且這兩種機制之間可能是互補的。

研究背景

關於大腦皮層運動中樞控制肢體運動的機制，曾被猜測是通過一部分中樞運動神經元的活動直接投射到脊髓中的運動迴路來實現的[1,2]。運動皮層不僅控制正在進行的動作，也在運動行為的學習中起到重要作用。有研究表明，新動作的學習有賴於大腦運動皮層的完整結構[3]，嚴重的運動皮層抑制、損傷和皮層-脊髓束的橫切都會導致技巧性運動的障礙[4~6]。事實上，運動技巧的學習會對運動皮層在多個層面上進行塑造，包括運動刺激-激活地圖的形成[7]、神經元在執行習得行為時的生理活動[8]以及樹突軸線的生長和扭轉[9,10]。這些由複雜運動導致的運動皮層結構改造進一步支持了形成特定神經迴路從而習得複雜運動的觀點[11]。

在這種與學習相關的神經可塑性中，關於從大腦皮層到肢體運動神經元的信號傳導通路的變化行為尚待探究。有兩種可能的機制，一是不同運動行為是通過一個固定、統一的皮層-脊髓輸出通道；二是皮層-脊髓束本身也具有可塑性，會隨運動行為的學習而發生功能和結構上的改造。

目前這兩種機制都有相關的實驗證據，本文則藉助活體雙光子鈣成像技術，觀察和記錄皮層-脊髓束的神經活動與運動行為的關聯，以及這種關聯隨學習進行會發生的變化情況。實驗表明，皮層-脊髓束的神經元的活動與運動行為之間的關係是多樣和動態的。

實驗結果

首先作者藉助Cre–FLEX體系在運動皮層的皮層-脊髓束神經元以及控制上肢運動的脊髓C7和C8區選擇性表達鈣指示蛋白GCaMP6f27，從而能夠通過活體雙光子鈣成像技術觀察運動學習的過程中皮層-脊髓束頂端樹突的生理活動。（胞體的觀察對縱向景深的要求過高）

在本實驗中，小鼠被訓練用左爪按壓硬桿。這一動作任務由聲音提示，以水作為獎勵。在為期兩周、每天半小時的學習訓練中，對小鼠的皮層脊髓束的神經活動進行同步觀察。所得的成像結果信噪比高，並且頂端樹突易區分的特點也有助於特定觀察點的選取。

圖 1 皮層-脊髓束神經元在運動學習中的雙光子鈣成像

實驗記錄了反映槓桿運動對應的各個神經元活躍性變化曲線（圖2）。可以發現，對於壓桿動作，皮層-脊髓束的神經元有不同的反應類型：動作激活型（紅色曲線）、靜息激活型（綠色曲線）和無差別激活型（黃色曲線）。其中，動作激活型的比例較小，也就是說，在進行壓桿動作時，大部分皮層-脊髓束神經元是靜默的，皮層-脊髓束神經活動的整體水平在此時降低（黑色曲線）。

圖 2 皮層-脊髓束神經元與特定動作具有多樣的相關關係

那麼，長期的學習訓練對於這些不同相關類型的皮層脊髓神經元的活動會造成何種影響？作者通過測量和分析各類型神經元的生理活動與壓桿動作的相關性進行了分析。結果發現，隨著學習的進行，動作激活型神經元的生理活動與壓桿動作的相關性並沒有明顯的提升，更明顯的變化是靜息激活型神經元的生理活動與壓桿動作的相關性顯著下降了。

這一結果支持了皮層-脊髓束本身也具有可塑性的觀點。學習不僅會使大腦皮層的高級神經中樞發生特定改變，而且皮層-脊髓束作為大腦皮層中樞發布指令的信號輸出通道，也會隨著學習的進行發生功能性的改造。

圖 3 皮層-脊髓神經元隨學習進程的動態變化

總結評論

本文採用活體雙光子鈣成像技術獲取和記錄單神經元的生理活動，成功地發現了皮層-脊髓神經元針對特定肢體運動有多種相關類型，而不同相關類型的神經元在該運動的強化學習中會發生功能、結構的動態變化。對於皮層-脊髓束而言，運動學習帶來最主要的功能化變化是靜息激活型神經元與該動作的相關性降低，而並非動作激活型神經元與該動作的相關性增強。這與大腦皮層的運動中樞會通過學習，加強相關神經元的活動，形成特定神經迴路的塑造結果有很大的不同。這兩種機制在運動學習中很可能是互補的。

這篇文章很具啟發意義，提示我們應重視高級神經中樞與效應器間的信號輸出通路在運動控制中所起的作用。它不是一個剛性的、單純的通道，而是具有可塑性。這一結構中的神經元也類似大腦皮層一樣，對應特定動作有多樣的活動類型，並且這些對應的神經活動是會隨學習塑造而動態改變的。

參考文獻

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