雙靶方案適用於早期Her2陽性乳腺癌的輔助治療嗎？

編譯：劉婧（放瘤娃）

來源：腫瘤資訊

NeoALLTO、NeoSphere、TRYPHAENA以及KRISTINE等研究，均顯示了新輔助雙靶向治療Her-2陽性早期乳腺癌具有更高的病理緩解率，那麼，在輔助治療中，是否會有一致的結果呢？

【研究背景】

對於早期Her2陽性的乳腺癌患者來說，人表皮生長因子受體2（HER2）單克隆抗體曲妥珠單抗聯合化療後，能顯著提高療效且降低疾病複發與患者死亡的風險。化療聯合1年的曲妥珠單抗化療已經成為該部分患者的標準治療方式。

帕妥珠單抗是人源化的單克隆抗體，其作用機制與曲妥珠單抗互補，能夠結合不同的結構域。曲妥珠單抗的結合位點距離跨膜區域較近，可以抑制HER2二聚化,帕妥珠單抗結合二聚化結構趨於，阻止HER2家族的其它受體出現異二聚化。 兩種單克隆抗體均可以導致抗體依賴細胞介導的細胞毒性。

對於HER2陽性遠處轉移的乳腺癌來說，將帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗和多西他賽中，可以顯著延長無疾病進展生存和總生存。由於帕妥珠單抗的加入，患者3或4級發生性中性粒細胞減少症、任何類型的中性粒細胞減少症以及腹瀉增多。但是，心血管嚴重不良事件的發生率與對照組類似。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗等HER2阻滯劑，已經成為晚期HER2陽性患者的標準治療。

作為新輔助化療的一部分，將帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗和多西他賽的聯合方案中，顯著提高了病理完全緩解率，這也是本研究被批准上市的原因。在本文中，研究者對將帕妥珠單抗或安慰劑加入化療與曲妥珠單抗的聯合方案之中，以觀察其在早期Her2陽性乳腺癌輔助治療中的作用。

【研究方法】

入組的淋巴結陽性或淋巴結陰性高風險患者隨機分組。手術組的乳腺癌患者，在化療聯合1年曲妥珠單抗的治療中，加入帕妥珠單抗或安慰劑，進行輔助治療。研究者預估，帕妥珠單抗組的三年無疾病進展生存率為91.8%，而安慰劑組為89.2% 。

【研究結果】

圖1 兩組患者的基線情況

在入組患者中，63%的淋巴結陽性患者隨機分到帕妥珠單抗組(2400 例)或安慰劑組(2405 例)（見圖1），其餘的36%為激素受體陰性患者。在帕妥珠單抗組，約有171名患者 (7.1%) 出現了複發，而安慰劑組出現該情況的為210名患者(8.7%) (HR, 0.81; 95% 可信區間 [CI], 0.66 - 1.00; P=0.045)；帕妥珠單抗組3年無疾病進展生存率為94.1%，安慰劑組為93.2% 。在研究隊列中，淋巴結陽性的患者，帕妥珠單抗組3年無疾病進展生存率為92.0%，安慰劑組為90.2% (疾病進展風險發生率, 0.77; 95% CI, 0.62 － 0.96; P=0.02)。在隊列中，淋巴結陰性的患者，帕妥珠單抗組的3年無疾病進展生存率為97.5%，安慰劑組為98.4% (疾病進展風險發生率, 1.13; 95% CI, 0.68 － 1.86; P=0.64)。兩組中心血管事件發生率均較高。 3級及以上腹瀉主要發生在化療期間，帕妥珠單抗組高於安慰劑組 (9.8% vs. 3.7%)。

【討論】

對於早期HER2陽性的乳腺癌來說，帕妥珠單抗加入曲妥珠單抗和化療的聯合方案提高了輔助治療的療效。相對來說，複發風險高的患者（淋巴結受累或激素受體陰性），其療效差異越明顯，但療效在各亞組中的差異均無統計學意義。目前尚無更為安全的藥物，腹瀉的發生在帕妥珠單抗組要高於安慰劑組。

在目前用藥方案的背景下，帕妥珠單抗的使用風險為0.81，應將其與疾病的複發風險進行權衡。值得注意的是，安慰劑組的3年無疾病進展生存率為93.2%，高於研究者之前預估的89.2%。因此，在主要研究分析中，其比預期獲得事件發生數目的事件要長。主要研究分析的中位隨訪時間為45.4個月，難以滿足全面療效評估所花費的時間，特別是對於研究隊列中，激素受體陽性或淋巴結陰性的患者。接下來的研究分析，則主要按照研究設計方案中的計划進行，對患者進行至少10年的隨訪，在本次主要研究分析結束後的2.5年後，再進行接下去的研究分析。

對患者的獲益進行分析時，應始終將治療的療效大小與潛在的副作用相關連。帕妥珠單抗更容易導致腹瀉，程度大部分為輕度(1-2級)。治療中斷的原因，主要考慮為出現了百分比為1.1的嚴重不良事件，帕妥珠單抗出現嚴重不良事件的頻率，高於安慰劑組。本研究的陽性結果，與NeoSphere研究中的新輔助治療結果相一致，雖然兩者的化療方案不同。在多中心、開放的NeoSphere研究中，研究者將帕妥珠單抗加入了曲妥珠單抗和多西他賽的新輔助聯合治療方案，持續12個周，使得病理完全緩解率從29.0%顯著提高到了45.8%。在NeoSphere研究中，加入12個月帕妥珠單抗的患者，從數字層面看，其5年無疾病進展生存率高於未加入的患者 (疾病進展或死亡的風險比為0.69; 95% CI, 0.34 － 1.40)。然而，研究者也發現， HER2抑製劑應用在新輔助治療背景下時，和應用在輔助治療背景下時，其療效結果並非完全一致。

點評：

目前看來，雙靶在Her2陽性早期乳腺癌新輔助治療中優異的表現，在輔助治療中並不如人願。

雖然對於早期Her2陽性乳腺癌，選擇新輔助治療還是輔助治療，對預後影響無差別，但根據2017年St.Gallen專家共識，大部分專家支持對於早期Her2陽性乳腺癌應優先考慮新輔助治療，因為其不僅可以降期，還可以獲取葯敏信息，指導後續治療。

至於輔助治療，目前所要探討的則是在患者耐受前提下的最優方案組合。根據DBCG 07-READ研究，對於激素受體陽性的早期乳腺癌，根據TOP2基因表法分層，結果顯示對於低危患者（G1-2級或絕經後），EC序貫T略顯優勢，而對於高危患者（G3級或絕經前），TC方案略優。

參考文獻

1. Gunter von Minckwitz, Marion Procter, Evandro de Azambuja, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab

in Early HER2-Positive Breast Cancer. NEJM 377;2.

責任編輯：腫瘤資訊-熊熊兔

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