華人科學家近期研究成果一覽

來源：生物谷

1. Nature：廈大林聖彩團隊鑒定出一種新的葡萄糖水平檢測機制

doi:10.1038/nature23275

在一項新的研究中，來自中國廈門大學、中國科學院大連化學物理研究所、中國科學院大學、中國科學院上海生命科學研究院和蘇格蘭鄧迪大學的研究人員發現我們的細胞中的一種新的「能量感測器」，這改變了我們對身體如何檢測葡萄糖水平和開啟替代性「燃料」供應的理解。人們認為這項研究可能對糖尿病具有特別的意義。在糖尿病中，血液中的葡萄糖水平異常地偏高。相關研究結果於2017年7月19日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Fructose-1,6-bisphosphate and aldolase mediate glucose sensing by AMPK」。論文通信作者為廈門大學生命科學學院林聖彩（Sheng-Cai Lin）教授和鄧迪大學生命科學學院Grahame Hardie教授。

這項研究關注蛋白AMPK的活性。Hardie在上個世紀九十年代首次鑒定出AMPK在我們體內的能量產生中發揮著關鍵作用。

當細胞中的能量水平下降時，AMPK酶處於開啟狀態，而且這會激活促進能量產生的過程，同時阻斷能量消耗的過程。

林聖彩團隊與Hardie團隊合作開展研究，如今在理解這種情形如何發生上取得新的突破。

葡萄糖是細胞維持生命需要燃燒的主要「燃料」。之前的研究已證實當細胞的能量狀態（以ATP、ADP和AMP形式呈現）偏低時，AMPK處於開啟狀態。

AMPK是比較重要的，這是因為它能夠讓身體開始燃燒其他的「燃料」。比如，在鍛煉期間，當肌肉中的能量需求顯著增加時，AMPK啟動葡萄糖和脂肪的攝取和代謝，從而提供所需的能量。

多年來，人們就已知道細胞缺乏葡萄糖會開啟AMPK，但是有人認為這是因為AMPK能夠檢測細胞能量狀態的變化。

如今，在這項新的研究中，林聖彩團隊與Hardie團隊證實細胞實際上能夠利用一種完全不同的機制來檢測葡萄糖水平，這種機制涉及將AMPK招募到溶酶體中。當葡萄糖變得稀少但細胞能量尚未下降時，細胞通過這樣做，能夠激活替代性燃料（如脂肪）的代謝通路。

還需開展更多的研究來理解這一點對人體健康的全部影響。然而，考慮到葡萄糖在糖尿病中發揮著極其重要的作用，更多理解這種疾病可能是有顯著價值的。

AMPK被認為也參與肥胖和癌症等其他疾病。

林聖彩教授說，「我們團隊與Hardie教授之間的合作富有成效。我認為這項研究的主要影響不僅是闡明這種葡萄糖水平檢測機制，而且也能夠讓我們認為葡萄糖水平是一種狀態信號，這種信號的下降會導致細胞通過抑制mTORC1（另一種主要的代謝調節物）介導的促合成活性來關閉合成通路。」

2. Nature：我國科學家發現組織蛋白酶B調節輻射誘導旁觀者效應，有望改善化療結果

doi:10.1038/nature23284

一半以上的癌症患者接受化療，即讓患病組織接受高劑量輻射來殺死癌細胞。但是由於存在一種被稱作輻射誘導旁觀者效應（radiation-induced bystander effect, RIBE）的現象，即接受輻射的細胞釋放出的化學信號能夠運行一段距離從而破壞未接受輻射的健康細胞，很多患者遭受脫髮、疲勞和皮膚問題等副作用。有研究提示著這種旁觀者效應可能也使得靶細胞抵抗化療。

在一項新的研究中，來自中國清華大學、福建農林大學、中國台灣長庚紀念醫院、美國科羅拉多大學博爾德分校和日本科學技術振興機構的研究人員闡明了RIBE背後的精確機制，鑒定出接受輻射的細胞釋放的一種蛋白和該蛋白影響健康細胞的途徑。相關研究結果於2017年7月19日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects」。最終，他們希望這可能導致人們開發出患者在接受化療之前能夠服用的藥物。

論文通信作者、清華大學生命科學學院/感染性疾病診治協同創新中心的薛定（Ding Xue）教授說，「抑制RIBE允許醫生一石二鳥。我們可能讓放療對健康細胞的不好影響最小化，與此同時增強化療對癌細胞的殺傷能力。」

這項開展了9年的研究利用一種透明的大約由1000個細胞組成的秀麗隱桿線蟲作為一種模式生物來研究這種旁觀者效應發揮作用。

首先，為了確信RIBE在秀麗隱桿線蟲中發生，這些研究人員讓一群線蟲接受輻射，隨後獲取這些線蟲細胞分泌的物質，並且往這些物質中加入健康的線蟲。這些一度健康的線蟲開始表現出增加的胚胎死亡和其他的RIBE跡象。

這些研究人員隨後系統性地利用旨在破壞蛋白、DNA和RNA的試劑處理這些物質以便確定哪種可能是關鍵的化合物和在RIBE中發揮作用。當這些物質利用降解蛋白的蛋白酶進行處理時，接觸這些物質的秀麗隱桿線蟲並不表現出RIBE跡象。

一旦發現導致RIBE的化合物是蛋白，這些研究人員利用一種被稱作質譜的技術確定這些物質中存在的哪些蛋白髮揮作用。一種被稱作CPR-4的蛋白，即人組織蛋白酶B（cathepsin B）的線蟲版本，作為一種主要候選蛋白出現了。已知組織蛋白酶B是幾種癌症的一種生物標誌物。

這些研究人員研究了哪種生物通路能夠讓CPR-4表示從未接受輻射的健康線蟲細胞中的變化。他們鑒定出一種由胰島素樣生長因子受體DAF-2介導的通路。

為了證實這些發現，他們讓缺乏編碼CPR-4或缺乏編碼DAF-2的線蟲頭部接受輻射，這種旁觀者效應減弱了，但在線蟲體內其他地方的細胞仍然保持健康。

這項研究也發現一個被稱作p53的腫瘤抑制基因可能在RIBE中發揮作用，促進接受輻射的線蟲細胞產生更多的破壞性的CPR-4蛋白。

薛定教授說，「這基本上是首次完整地研究動物中的RIBE背後的作用因子和機制。」他希望在未來與其他研究人員的合作鑒定出其他的RIBE因子和機制，和協助開發抑制它們的藥物。

他說，「我們對這些發現感到激動人心，而且認為它們可能對患者以及對輻射防護和輻射安全產生廣泛的影響。」

3. Nat Commun：中國科學家開發出全新容積化學成像技術 有望實現非侵入性早期疾病診斷

doi:10.1038/ncomms15117

近日，來自中國西安電子科技大學生物光學成像研究組的研究人員通過研究開發了一種全新的成像技術：受激拉曼投影顯微和斷層成像術(Stimulated Raman projection microscopy and tomography)；這一技術結合了受激拉曼散射顯微成像免標記以及貝塞爾光束穿透深的優點，使得在不採用熒游標記情況下的三維容積成像成為可能。相關成果以「Volumetric Chemical Imaging by Stimulated Raman Projection Microscopy and Tomography」為題發表在近日的國際雜誌Nature Communications上。

受激拉曼投影成像利用一對貝塞爾光束代替傳統受激拉曼散射顯微鏡中的高斯光束作為激發源照射樣品。相比於高斯光束，貝塞爾光束可以在較長的一段距離內保持聚焦狀態，因此可以在一段細長的圓柱聚焦體積內(直徑：亞微米-微米，長度：幾百微米-毫米)產生受激拉曼信號。通過在樣本後收集受激拉曼信號沿光束傳播方向的累積信號，同時結合二維平面掃描技術、斷層成像技術和樣本旋轉技術，該研究團隊建立了受激拉曼投影顯微和斷層成像方法，可快速地定量三維體積內的化學成分及其分布信息。

「三維容積化學成像能夠讓人們更好地理解複雜三維生物系統中的化學組分，」論文的第一作者，西安電子科技大學的陳雪利博士說，「這種技術利用一種稱為貝塞爾光束的特殊光束，這種光束能夠比用於其他成像技術中的傳統高斯光束提供更長的聚焦長度，使得其更容易穿透深層組織。受激拉曼投影成像避免使用熒光染料，同時能夠產生更準確的數據，因為它可以直接對整個體積進行成像，而不是通過深度掃描進行信號疊加。」

「得益於貝塞爾光束的長聚焦距離和焦點自我修復特性，受激拉曼投影成像技術更適合於深度組織成像，在大尺度樣本成像中具有優越的定量能力和快速的三維成像能力。」論文通訊作者，美國普渡大學的程繼新教授補充道，「這一技術有望突破已有顯微成像技術在樣本尺度上的瓶頸，在研究細胞新陳代謝、腦功能、發育生物學等領域具有重要應用價值，有望實現避免採集血液樣本進行藥物測試或靶標篩選，從而實現非侵入式的早期疾病診斷。」

4. Nature：首次發現T細胞通過突觸相互作用將多巴胺轉移到B細胞中

doi:10.1038/nature23013

在一項新的研究中，來自澳大利亞國立大學、新南威爾士大學、南澳大學、中國上海交通大學醫學院、德國赫爾姆霍茲感染研究中心、美國基因泰克公司、英國牛津大學和義大利科學健康研究所（IRCCS）的研究人員在免疫系統中發現大腦樣活動（brain-like activity），從而有望更好地治療淋巴瘤、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病。相關研究結果於2017年7月12日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「TFH-derived dopamine accelerates productive synapses in germinal centres」。

論文第一作者、澳大利亞國立大學研究員Ilenia Papa說，這項研究首次證實人免疫系統含有攜帶神經遞質（包括多巴胺）的顆粒。多巴胺在免疫反應中發揮著至關重要的作用。

Papa說，「這些顆粒之前被認為僅存在於大腦中的神經元內。我們認為依賴於想要治療的疾病，它們潛在地是一種加快或抑制體內免疫反應的療法的極好靶標。」

神經元依賴於突觸相互作用和多巴胺等神經遞質。神經遞質是通過突觸進行運送的小分子，將來自一個細胞的在獎賞激勵行為中發揮著重要作用的信號傳遞到另一個細胞中。

Papa說，「像神經元那樣，特定的T細胞（即濾泡輔助T細胞）將多巴胺轉移到B細胞中，給B細胞進一步的『激勵』，從而產生最好的它們能夠用來協助清除感染的抗體。」「人體產生一種抵抗細菌、病毒和其他外來體的依賴於免疫系統的高級保護形式。」「免疫反應對識別對人體有害的外來物質和讓人體免受這些物質的傷害是不可或缺的。」

澳大利亞國立大學約翰-克汀醫學研究中心研究員Carola Vinuesa教授說，這些新的發現為利用可獲得的藥物改進對淋巴瘤、自身免疫反應疾病和免疫缺陷疾病的治療打開大門。

Vinuesa教授說，「我們希望利用這些發現使得對疫苗和感染作出的免疫反應更加快速和更加高效，同時使得攻擊自我的自身免疫疾病更慢地和更加不活躍地發生。」

這些研究人員分析了來自扁桃體已被切除的兒童的大約200種左右的組織樣品，觀察到來自濾泡輔助T細胞的多巴胺通過突觸相互作用轉移到B細胞。他們也與一名數學家合作針對人體對疫苗作出的免疫反應，為免疫系統的大腦樣活性建模。

5. Nature：重磅！揭示出一種新的沉默印記基因機制

doi:10.1038/nature23262

細胞具有多種手段來控制某些調節胎兒生長和發育的基因。在精子或卵子中關閉這些被稱作印記基因（imprinted gene, 也譯作印跡基因）的基因的一個拷貝是至關重要的。如果一個拷貝不被關閉，發育障礙和神經障礙就能夠產生，或者在生命後期，癌症就可能出現。如今，在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫院、哈佛醫學院和哈佛幹細胞研究所的研究人員發現細胞讓這些印記基因沉默的一種新方法：通過化學手段標記組蛋白。組蛋白有助讓DNA在細胞核中緊密纏繞著。相關研究結果於2017年7月19日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Maternal H3K27me3 controls DNA methylation-independent imprinting」。

論文通信作者、波士頓兒童醫院霍華德-休斯醫學研究所研究員Yi Zhang和同事們報道，對一種被稱作H3K27的組蛋白進行修飾能夠關閉小鼠中的一些印記基因的活性。Zhang說，這一發現可能解釋了通過體外受精等輔助生殖技術生下的小孩往往出現發育障礙。它也可能有助解釋很難克隆哺乳動物。

Zhang說，發現一種關閉印記基因的新機制也提出很多煽動性的問題。「我們認為我們的研究將開闢一個新的研究領域。」

在生殖期間，每個人遺傳大多數基因的兩個工作拷貝（working copy），一個拷貝（或者說等位基因）來自父親，另一個拷貝來自母親。然而，對極其少數基因而言，每個人僅遺傳一個工作拷貝，另一個拷貝被關閉和永久沉默。Zhang說，這種沉默或印記機制長期以來就是基因調節研究的關注重點。

自從25多年前首次在哺乳動物中報道印記基因以來，科學家們僅知道一種讓這些基因保持沉默的一種細胞機制：利用甲基基團「修飾」DNA。如今，Zhang和同事們發現了細胞能夠沉默一些印記基因的一種新的方法：給組蛋白添加甲基基團。他們在小鼠中鑒定出76種基因潛在地屬於這類發育基因。在此之前，大約有150種印記基因在小鼠中發現，大約有75種印記基因在人體中發現。

科學家們知道印記在進化上是非常古老的，在植物、人類和老虎等多種有機體中存在。雄性和雌性印記基因存在的差異導致兩種不同的後代產生尺寸上的差異。

Zhang說，仍然還需開展更多的研究來了解這種印記過程和參與這一過程的基因，但是發現第二種沉默這些基因的一個拷貝的機制突出表明了印記的重要性。第二種沉默機制可能作為一種備份計划進化出來。

印記發生偏差會導致問題。鑒於一種印記基因僅有一個功能性等位基因，如果這種工作拷貝存在缺陷，那麼安格爾曼綜合征（Angelman syndrome）等發育異常就會發生。此外，當一個人遺傳一個印記基因的兩個工作拷貝時，貝克威思-威德曼綜合征（Beckwith-Wiedemann syndrome）等發育異常也會產生。

在通過輔助生殖技術生下的小孩中，科學家們觀察到印記障礙發生率在增加。Zhang說，其中的原因是不清楚的，但是這些技術可能導致印記問題，或者這些印記問題本身就與不孕不育相關聯。他認為更好理解印記可能有助科學家們找到降低這些障礙發生的方法。

不當的印記可能也解釋了人們試圖克隆哺乳動物時遇到的一些難題。印記通常是在生殖細胞前體細胞中被擦除，隨後在卵子或精子中進行重寫。之前的研究提示著這種擦除和重寫階段出現差錯會干擾克隆胚胎的正常發育。Zhang說，「這種新的印記機制可能最終給治療這些發育障礙提供一種靶標。」

6. Nature：我國科學家解析出人GLP-1R的高清三維結構圖

doi:10.1038/nature22378

在一項新的研究中，來自中國上海科技大學iHuman研究所和復旦大學藥學院的研究人員解析出人胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）的分子結構。相關研究結果於2017年5月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators」。論文通信作者為上海科技大學iHuman研究所創始所長Raymond C. Stevens特聘教授、副所長劉志傑（Zhi-Jie Liu）教授和復旦大學藥學院院長王明偉（Ming-Wei Wang）教授。

GLP-1R是B型G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，GPCR)家族成員之一，也是2型糖尿病的一種廣為人所知的藥物靶標。舉例說明，幾種針對這種靶標的肽類藥物已在市場上銷售，這些藥物每年的總體銷售額為幾十億美元。在全世界，與治療糖尿病及其併發症相關的成本一年超過2000億美元。糖尿病在全世界以驚人的速度在增加，近期最為顯著的增加發生在中國。

GLP-1R的結構是在與負變構調節物（negative allosteric modulator, NAM）結合在一起時被解析出來的。NAM通過插入到GLP-1R的螺旋VI和VII之間的凹陷處來阻止它被激活，而正變構調節物（positive allosteric modulator, PAM）主要結合到GLP-1R的螺旋V和VI之間的空間上來激活它。Stevens說，「這種結構是GPCR藥物開發的最高目標之一。」

幾十年來，很多製藥公司積極地尋找替換這些肽類藥物的口服小分子藥物。上海科技大學iHuman研究所宋高潔副教授說，「考慮到結合肽類分子的GPCR存在多種連接點，開發針對它們的小分子藥物特別充滿挑戰。」

王明偉教授說，「這項主要任務起始於2002年，當時我們正在尋找GLP-1R的小分子拮抗劑。我們在開發首個口服的活性GLP-1R拮抗劑Boc5上遭受到的失敗經歷讓我們作出結論：高解析度結構生物學是藥物可靶向性（drugability）的優選解決方案。」

7. Nat Cell Biol：我國科學家利用癌症自己的代謝機制開發出一種新的腫瘤靶向系統

doi:10.1038/nchembio.2297.

在一項新的研究中，來自中國蘇州大學、中國科技大學、中科院長春應用化學研究所和美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的研究人員利用癌細胞自己的代謝機制，發現一種新的腫瘤靶向方法：利用小分子糖標記和靶向仍未充分了解的癌症。這可能為治療對常規的靶向抗體不作出反應的癌症（如三陰性乳腺癌）打開大門。相關研究結果於2017年2月13日在線發表在Nature Chemical Biology期刊上，論文標題為「Selective in vivo metabolic cell-labeling-mediated cancer targeting」。論文通信作者為伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校材料科學與工程系的Jianjun Cheng教授、蘇州大學功能納米與軟物質研究院江蘇省碳基功能材料與器件高技術研究重點實驗室的殷黎晨（Lichen Yin）教授和中科院長春應用化學研究所生態環境材料重點實驗室的博士生導師陳學思（Xuesi Chen）博士。

靶向癌症療法依賴於癌細胞表面上的特異性標誌物。科學家們能夠設計抗體來尋找這些標誌物和運送治療試劑或顯像劑。然而，一些癌症不適合利用這種療法加以治療，這是因為它們缺乏可供靶向的表面標誌物。

Cheng教授說，「比如，我們想要靶向三陰性乳腺癌。這是一種致命性的乳腺癌，具有較低的存活率。迄今為止，我們沒有任何針對這種癌症的靶向療法，這是因為在它的表面上沒有我們在正常情形下能夠靶向的受體。我們的問題是，我們能夠構建一種人工受體嗎？

這些研究人員發現一種解決這個問題的方法：利用一類被稱作N-疊氮-乙醯甘露糖胺（N-azidoacetylmannosamine, ManAz）的小分子糖標記癌細胞。一旦在這些癌細胞中代謝，它們就在癌細胞表面上表達，而且能夠被DBCO分子靶向。

Cheng教授說，「這非常像是鑰匙插入鎖中。它們彼此間是非常特異性的。DBCO和ManAz彼此間高度特異性地發生反應。我們稱它為點擊化學（click chemistry）。關鍵的問題是你如何將ManAz剛好添加到腫瘤表面上？」

為了確保ManAz僅在癌細胞的表面上表達，這些研究人員將一種保護性基團（乙醯基）添加到ManAz上，產生四乙醯基-N-疊氮-乙醯甘露糖胺（tetraacetyl-N-azidoacetylmannosamine, Ac4ManAz）。這種保護性基團能夠被腫瘤特異性的酶移除。在正常的組織中，Ac4ManAz簡單地穿過。在腫瘤細胞中，它被完全代謝，在癌細胞表面上表達，從而產生DBCO特異性的靶標（即ManAz）。與抗癌藥物或顯像劑偶聯在一起的DBCO通過與ManAz特異性地發生反應，從而將這種藥物或顯像劑運送到癌細胞中。

這些研究人員在結腸癌、三陰性乳腺癌和轉移性乳腺癌的模式小鼠體內測試了這種基於ManAz的靶向系統。

Cheng教授說，「我們發現相比於其他的組織而言，這些腫瘤具有非常強的信號。我們首次在體內利用小分子糖標記和靶向腫瘤，而且我們是利用癌細胞自己的代謝機制來實現這一點的。」(生物易構 | 更人性的生物化學試劑採購平台 -bioeg.cn-)

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