努爾哈赤率領的女真族卻崛起於東北地區，以後成了明朝的大患。

隆慶五年（1571）三月，穆宗正式頒詔封俺答汗為「順義王」，賜給印信，名俺答汗所居之城曰「歸化」，其弟侄子孫也各授職有差。在俺答汗帶動下，不久，河套吉能等部也請求入貢，得到批准。自此以後，俺答汗等部每年都進貢互市，同時對附屬各部也嚴加約束，不許他們騷擾明朝邊境。自此，明朝北方邊患始見緩和。

隆慶開關

隆慶元年（1567年），隆慶帝宣布解除海禁，調整海外貿易政策，允許民間私人遠販東西二洋，史稱「隆慶開關」。民間私人的海外貿易獲得了合法的地位，東南沿海各地的民間海外貿易進入了一個新時期，明朝出現一個比較全面的開放局面。大陸學者王裕巽經過分析認為，從1567年到1644年這段時間，海外流入明朝的白銀總數大約為3億3千萬兩，相當於全世界生產的白銀總量的三分之一。

神宗即位

隆慶六年（1572）五月，明穆宗病危，他傳令大學士高拱、張居正、高儀為顧命大臣，命他們輔佐幼帝。二十六日穆宗病逝於乾清宮，葬於昭陵。六月初十，皇太子朱翊鈞遵遺詔繼承皇位，改明年為萬曆元年，此為明代在位最久的皇帝明神宗，即位時由於年紀幼小不能處理朝政，只好由兩宮皇太后輔政。兩宮皇太后宮內依靠執掌司禮監督領東廠太監馮保，外靠內閣首輔張居正，開創了萬曆初年的良好政治局面。

萬曆中興

神宗即位僅一個月，大學士張居正即利用宦官馮保排擠掉高拱，代之為首輔，並薦舉禮部尚書呂調陽兼文淵閣大學士，參預機務。至此，國家朝政悉由張居正、馮保兩人執掌。馮、張掌權後，馮保主內廷，張居正主外，朝政大權落在張的手中。張居正進行了一系列扶君舉措。十二月十七日，張居正率講官向明神宗進呈《帝鑒圖說》，以圖解形式對年幼皇帝進行教育。同時為扭轉嘉靖、隆慶以來軍政腐敗、財政空虛、民不聊生、危機嚴重的局面，以除舊布新、振綱除弊和富國強兵為宗旨，在整頓吏治、整飭邊防、整頓經濟、興修水利等諸多主面進行了一系列的改革。經過10年的努力，張居正的改革措施多數得到實施並取得顯著成效，「海內肅清，四夷詟服，太倉粟可支數年」，「天下宴然」。但是他的改革卻受到官僚大地主的反對抵制。萬曆十年（1582）張居正死，改革也隨之終止。

11江河日下

明王朝經仁宗、宣宗而走上中衰時期。武宗、世宗不理朝政，腐敗達於極點；穆宗、神宗初年有所振作，但未能堅持到底。明王朝自此元氣大傷，一蹶不振。而光宗的短命和熹宗的錯庸使明王朝在死亡之淵中又下滑了一步。企圖挽救明王朝滅亡的明思宗即位後，雖然有所作為，勤政有加，但內憂外患紛至沓來，而對這樣一個積重難返的局面，思宗朱由檢已沒有能力駕馭這種江河日下的形勢了。

萬曆怠政

內閣首輔張居正死後，神宗就開始連續不上朝。李太后年紀漸大，對明神宗也實在無力再管束。萬曆十七年（1589）元旦，神宗以日食為由免去元旦朝賀。萬曆十七年十二月，大理寺左評事雒於仁上疏，稱神宗沉湎於酒、色、財、氣。閣臣王家屏次日再上一本，自請罷官。最後明神宗竟三十年不上朝，只在萬曆四十三年（1615年）勉強到金鑾殿上亮了一次相，許多朝臣都沒見過皇帝一面，經過這一時期明朝的國力進一步衰退。

而此時的努爾哈赤率領的女真族卻崛起於東北地區，以後成了明朝的大患。

國本之爭

神宗久未立儲，成為朝臣爭執之端，無意中亦成為東林黨議上肇始。萬曆二十二年（1594），神宗欲立鄭貴妃所生子朱常洵為太子，廷臣則普遍請立皇長子朱常洛為太子，故朝廷出現國本之爭。吏部文選郎顧憲成力爭「無嫡立長」，觸犯神宗。首輔王錫爵將辭官，顧憲成推舉王家屏代為首輔，王家屏也是立長派，顧憲成因此再次觸怒神宗被革職還鄉。

東林黨爭

萬曆三十二年（1604年），吏部郎中顧憲成因為得罪了皇帝而被革職，他與高攀龍、錢一本等在家鄉無錫東林書院講課，「講習之餘，往往諷議朝政，裁量人物」，常常和東林書院中人談論朝政得失，他們漸漸形成了一個在野集團，被稱為「東林黨」。

萬曆三十三年（1605年）東林黨人楊時喬與左都御史溫純主持乙巳京察，距癸巳已十二年，期間爆發了「偽楚王案」，形成沈一貫與沈鯉兩大集團的鬥爭，沈鯉藉機貶謫浙黨官員給事中錢夢皋、鍾兆斗及御史張似渠、於永清，沈一貫則稱病閉門家居，最後內閣只剩朱賡一人，葉向高曾說「廊廟空虛一也；上下否隔二也；士大夫好勝喜爭，三也；多藏厚積必有悖出之釁四也；鳳聲氣習日趨日下莫可挽回，五也」。

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