震驚！基因檢測是萬能的？其實它的不確定性甚至超過了它的確定性

導讀：基因是控制生物性狀的基本遺傳單位。基因是什麼？我想沒有人不懂。通俗來講就是遺傳因子，之所以孩子相像於父母或者爺爺奶奶外公外婆，那都是基因的功勞。但是基因真的是像我們想像中的那麼神乎其神嗎？一些科學家表示，它在一些領域是萬能的，但不是每個領域都那麼神奇。

在孟德爾之前，人們曾認為遺傳是一個混合過程，但是孟德爾證實存在一種不可分割和獨立的遺傳單位，後來人們證實這種遺傳單位就是存在於染色體上的基因—一段DNA序列。孟德爾在基因水平上揭示了有性生殖的遺傳過程（稱之為「分離定律」與「自由組合」定律），雖然他那時並不知道基因的真實存在形式。注意基因和DNA是完全不同的概念。

基因（遺傳因子）是產生一條多肽鏈或功能RNA所需的全部核苷酸序列。基因支持著生命的基本構造和性能。儲存著生命的種族、血型、孕育、生長、凋亡等過程的全部信息。環境和遺傳的互相依賴，演繹著生命的繁衍、細胞分裂和蛋白質合成等重要生理過程。生物體的生、長、衰、病、老、死等一切生命現象都與基因有關。它也是決定生命健康的內在因素。因此，基因具有雙重屬性：物質性（存在方式）和信息性（根本屬性）。

帶有遺傳訊息的DNA片段稱為基因，其他的DNA序列，有些直接以自身構造發揮作用，有些則參與調控遺傳訊息的表現。組成簡單生命最少要265到350個基因。（這涉及到了基因工作組的力量，人類的基因工作組與果蠅的基本相似）遺傳學能為醫學帶來更多的準確性、更全面的診斷和個性化的治療，但是對於一些人來說，基因檢測，反而給他們帶來了更多的疑問。

AnneMarie Ciccarella是一57歲的黑髮女郎，她語速很快，帶著明顯的紐約口音。她認為她對乳腺癌已經了如指掌了。1987年，她的母親被診斷患出乳腺癌，她的其他幾個親人也得了這種病。當醫生在她的一個乳房中發現可疑腫塊時，她立即尋求基因檢測的幫助，以尋找兩種BRCA基因上的突變。突變之中一個，有20％以上的可能與乳腺癌的家族遺傳有關。

Ciccarella以為檢測的結果能給她一個交代。恰恰相反，檢測只是在僅BRCA1和BRCA2中確定出了未知變異（VUS，雷鋒網註：一種與疾病之間的關聯還不確定的變異）。與引發疾病和良性腫瘤的致病突變不同，人們對這些遺傳變異的了解還不足以指出它們是否與疾病有關。

「我只知道人的基因會發生變異，在我家族中存在的癌症病例也讓我相信我身上也有變異的基因。我不知道竟然還有這麼多未知的情況，我什麼結論沒有得到，我抽了那麼多血，得到的反饋卻是一個大大的問號。」Ciccarella說。

成千上萬的人對他們的BRCA基因進行過檢測，以在遺傳上確定他們是否更易患上乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和其他癌症。約有5％的人發現他們的基因攜帶未知變異。未知變異的比例要比其他類型變異的比例高得多：一項研究表明，近20％的基因檢測結果，都是檢測者攜帶了未知變異。

導致疾病的遺傳變異非常罕見，但這並不意味著所有罕見的變異都會引發疾病。那麼我們是否應該改變我們處理基因檢測不確定性的方式呢？

紐約哥倫比亞大學的生物倫理學家Robert Klitzman說：「這裡有很多的不確定性。」人們希望基因檢測做到像懷孕檢測一樣，他解釋說：「懷孕檢測結果會告訴你，你是不是真的懷孕了。但基因檢測相反，它更像是天氣報告。」而大多數人都沒有準備好面對這種不確定性。

當科學家們對一組在一年前就獲得了BRCA基因檢測的婦女進行調查時，發現，得到不確定結果的婦女要比那些得到明確結果（即使結果顯示致病）的婦女更加緊張和焦慮。一項後續研究表明，認為自己有更高的患病風險的人，對不確定結果的容忍度越低，更有可能長期承受巨大的心理壓力。

早在她的測序結果出來之前，Ciccarella的家族史就讓她決定做雙邊乳房切除術了。對她來說，她是否會患乳腺癌的問題已經有了答案，並做了最壞的打算。但為了自己的兒女，她仍然希望得到些提示，好讓他們知道他們是否有癌症的遺傳風險。不過，和許多家庭一樣，他們發現基因測序並不會為每個人都提供明確答案。

無法解釋的基因突變

我們都是突變體。很久以前，使我們成為我們的30億個DNA片段，像刻在紀念碑上的字一樣，只發生微小變化。科學家曾經認為DNA突變，在很大程度上是有害的。

直到20世紀末21世紀初，隨著人類第一次進行基因組測序，研究人員才意識到，他們對突變的看法是錯誤的。基因突變並不都是罕見的並損害健康的，他廣泛分散在人類基因組中。平均每個人攜帶大約400個特有的突變，但我們大多數人的健康並沒有因此而受損。這挑戰了遺傳學的一些基本原則，以及科學家和醫生們解釋基因檢測的方式。

當瑞典醫學中心的遺傳諮詢師Robert Resta在20世紀80年代末開始研究遺傳檢測結果時，只能識別出染色體異常或大量DNA的變異。當引入其他類型的遺傳檢測時，如用於檢測CFTR基因突變導致囊性纖維化的方法，相關的解釋仍然是簡單直接的。因為大多數接受過CFTR基因測序的人都有囊性纖維化的臨床病症，所以自然而然的，Resta相信，在該基因上觀察到的突變是導致囊性纖維化的原因。然而，在過去幾年中，基因測序的費用急劇下降，醫生越來越傾向於在診斷早期要求進行DNA檢測。隨著更多的數據的收集，我們所攜帶的突變越來越多地被揭示出來。

「事實證明，突變是種常態。在基因中發現突變才是正常的。這是一個思考人類基因組的全新方式。如果你沒有發現突變，說明你的測序儀可能有問題，「Resta說。斯坦福大學遺傳性心血管病中心的遺傳諮詢師Colleen Caleshu表示，當科學家通過對大量的基因進行單次檢測也就是基因組檢測時，幾乎可以說，他們至少會發現一種未知變異。她補充道：「檢測的基因越多，發現的變異就會越多。「我們的基因有許多的突變，大部分的突變都非常罕見，但罕見也就意味著它是不可解釋的。」總而言之，對我們檢測的東西，我們了解得還太少。

第二代基因測序技術使得基因檢測流行開來，以尋找可能與患者癥狀有關的一系列基因突變。但與此同時，這個不確定的灰色區域也不斷擴大。Resta表示，在三種可能的結果中，致病、良性或不確定，致病的概率最小，但不確定的概率最高。如果臨床醫生難以解釋遺傳檢測結果，對患者來說，這也是難以接受的。Yvonne Bombard在職業生涯中的最後幾年，曾在多倫多聖邁克爾醫院（St. Michael』s Hospital）擔任基因組衛生服務研究員，旨在了解家庭如何理解基因檢測結果。「很少有關不確定的結果對家庭的影響的研究，這項技術還太新了，」Bombard說。

心理腫瘤學的一項小型研究調查了24名在基因檢測中得到了未知變異檢查結果的，已患乳腺癌或卵巢癌的婦女。研究發現，她們中的許多人對這種結果存在誤解。雖然三分之二的人在三年後仍然清楚地記得，她們檢測中檢測到的變異是未分類的，但79％的人卻將該結果理解為有較高的患癌遺傳風險。而三分之一的人也根據這一結果對他們的醫療保健方案作出重大改變，這是Resta和Caleshu不推薦的。

疑似遺傳病兒童病患的家屬也面臨這類似的困難。Caleshu解釋說，父母傾向於將沒有歸為「良性」的變異理解成他們孩子患病的原因。但是，她也表示理解，畢竟這些家庭苦苦追尋了那麼久了，就想有個答案。

這些家庭或許對醫療機構有些失望，當病人曲解診斷結果時，他們卻事不關己，高高掛起。而在沒有明確描述的情況下，人們很容易認為在檢測中發現的遺傳變異一定是有害的。Caleshu的主要工作就是提供預檢諮詢，以便患者了解檢測的風險和限制。她說，她的團隊換了一種傳達檢測結果的方式，使得患者和醫生不會太多地關注未知變異。然而，即便有正確的遺傳學引導，不確定性依然可能造成不安。

眾說紛紜，令病人家屬感到迷茫

Ciccarella曾經目睹母親忍受化療的痛苦，她自己也經歷過類似的艱苦的治療方案。如果她能獲得相關的遺傳信息，來幫助她的子孫後代通過篩查、生育規劃和預防性乳房切除術來避免這些痛苦，那麼她一定會行動。她決定讓另一個機構檢查她的遺傳檢測結果，於是要求測序公司Myriad Genetics向她提供數據。但Myriad Genetics拒絕了。由於他們擁有這些基因數據的專利，任何其他個人或機構都不能共享他們專有的遺傳數據。

於是她開始關注ACLU（美國公民自由聯盟）反對Myriad遺傳專利的訴訟。希望如果他們贏了，她或許就能在別的機構得到另一種答案。2013年，美國最高法院宣布支持ACLU，Myriad的專利失效。但是，Myriad仍然拒絕發布原始的測序數據，並說這樣做會違反健康隱私法。Ciccarella與ACLU和其他三名想要得到自己完整序列數據的人員聯手，準備在2016年起訴Myriad，認為HIPAA是支持患者保有自己的數據的。5月18日，訴訟前一天，Myriad扭轉了立場，並向Ciccarella等發布了序列數據。她發現，Myriad將其中一種未知變異重新歸類為良性，但是當她在公共基因變異資料庫檢索這種變異時，她發現，沒有其他機構對這種未知變異作出更改。

「那麼究竟誰才是對的？現在有兩種不同的觀點，這就是問題所在。同一件事情有兩種說法，我的女兒剛發現了一個良性腫瘤，我真的非常迷茫。」Ciccarella說。Ciccarella的案件雖然已經在法庭外解決了，但另一個案件卻表明，基因檢測不確定性的戰鬥才剛剛開始。2016年2月，Amy Williams因其子Christian的死亡向Athena Diagnostics、ADI控股公司和Quest Diagnostics（Athena的母公司）提起訴訟。

2005年8月23日，Christian出生時，是一個看似健康的金髮碧眼的小天使。在那年聖誕節的前，他第一次癲癇發作，之後又連續發生了更多次。儘管採取了無數的藥物治療和檢查，仍然沒有人能弄清楚是什麼原因導致了他的連續發病。他在2007年年初做了大量檢查，包括一個稱為SCN1A的基因檢測。執行基因檢測的Athena Diagnostics表示，Christian有一個未知變異。由於沒有明確的遺傳學診斷，他的醫生對他採取了保守療法，儘管這療法對他的持續性癲癇發作並沒有什麼效果。

2008年1月5日，Christian與家人慶祝完一個遲來的聖誕節後上床睡覺。但是到了清晨，他沒有醒來，那天拍攝的視頻根本看不出有什麼徵兆。其官方死因是癲癇發作。

六年後，考慮到重建家庭，Amy想檢測自己的DNA，以了解奪走他兒子性命的疾病是否會影響她未來的孩子。她再一次選擇了Athena，但除了她自己的結果，她還要求Athena提供Christian 2007年的實驗室報告。她在更改過的報告中發現，Athena將Christian的未知變異歸類為與疾病相關的突變，這說明他有一種稱為Dravet綜合症的（也稱為嬰兒期嚴重肌陣攣性癲癇）的兒童期癲癇。一些用於治療癲癇的藥物對於有Dravet綜合症的孩子來說是有毒的，並會增加他們的死亡幾率。而Christian就是這些孩子中的一員。

Amy認為，這說明Christian接受的治療加重了他的病情。

她現在希望Athena解釋是什麼時候，又是為什麼重新歸類這個變異的。當過特殊教育老師的Amy自己到科學文獻中去尋找蛛絲馬跡。她發現在2006年，Christian的DNA被檢測之前，澳大利亞有一個家庭就確定了相同的SCN1A基因變異。更讓人顧慮的是，SCN1A基因的專利文獻已經確定了這種變異的致病性（基因中單個氨基酸的變化）。Athena拒絕解釋，Amy便起訴了他們。

她的指控包括：Athena本有足夠的資料，能在Christian進行基因檢測前就重新歸類好這種變異，如果他們能夠做到，Christian的診斷和治療方法就會不同，他就不會因Dravet綜合症引起的連續癲癇發作而死。

Athena和其他兩家公司都反對這些指控，並認為該案應被駁回。他們說，2007年的實驗報告強調了檢測結果的不確定性。而且即使沒有藥物作用，Dravet綜合症也會導致Christian癲癇發作。當時Athena也強烈建議了進一步檢測（特別是對Christian父母的檢測，Athena免費提供，但沒有進行）。而只有這些附加的檢測也完成了才能給出最後的診斷結果。雅典娜的母公司Quest Quest拒絕對本案發表評論，但是這個案子讓基因測序行業中的許多人開始思考，將來需要做出哪些改變。

這個案子也反映出現代基因檢測的不確定性，以及可能引發的研究機構與患者及其家屬之間的緊張局勢。同時，也並說明了臨床基因測序機構日益嚴格的審查，他們如何共享變異數據以及如何解釋這些數據。監管機構、研究人員、患者和測序機構必須共同努力，尋找改進這些過程的方法。

患者期待的是明確的答案

Tess Bigelow是一個活力四射的7歲小孩，淺棕色的頭髮向前捲曲到她的臉上，烘托起她那副明亮的粉紅色邊框眼鏡。Tess出生幾個月後，2009年11月，她的父母Bo和Kate注意到事情有些奇怪。她不會翻身，也沒有其他成長的特徵。到2010年6月，她的父母才意識到問題的嚴重性。

「她不會和別人互動。就像她不在場一樣。我們知道她在那裡，我們根本無法和她互動。「她父親說。

隨著年齡的增長，Tess並沒有開始說話或其他形式的溝通，她仍然無法站立和走路。全面的體檢也沒有反應出任何問題，所以波士頓以及Tess的家鄉——緬因州波特蘭的遺傳學專家都建議：檢查Tess所有的基因。他們希望這樣就能得到答案，他們提醒Bigelows一家不要放棄希望。Tess的測序結果顯示，一種名為USP7的基因在她身上發生了突變，但沒有人能確定這個突變就是她患病的原因。

「無論他們跟你怎麼解釋，你始終期待一個答案。不願相信線索就這樣斷了，」Bo Bigelow說。

他開始研究關於USP7的一切。但是能找到的並不多。研究人員才剛剛開始了解該基因的作用，他找不到任何其他也有USP7突變的家庭。所以他決定看看他能不能讓這些家庭來找他。Bigelow在2015年8月深夜起草了一篇公開Facebook帖子中，描述了自己女兒的癥狀，以及她的測序結果。他祈禱了之後就發布了。

這個帖子得到了廣泛的傳播。有人分享到了Reddit，之後又有一個研究生又提供給了德克薩斯州休斯敦貝勒醫學院的遺傳學家——Christian Schaaf。他正在研究USP7等與普瑞德威利症候群（雷鋒網註：Prader-Willi syndrome，俗稱小胖威利症，一種自一歲左右就會開始無節制飲食的遺傳病）有關的基因。

USP7負責我們細胞蛋白回收機械的一部分，確保細胞能夠快速清除廢物，以防止這些物質構建成破壞或我們不再需要的蛋白質，但是有時候它快得將體內好的蛋白質也清除了。因為懷疑USP7中的缺陷可能導致疾病，Schaaf搜索了貝勒醫學院自己的遺傳測序資料庫和其他基因組資料庫，發現了7例在USP7中有突變的兒童臨床病例。

在Bigelow發送Facebook帖子的那天晚上，Bigelow收到了Mike Fountain的一封電子郵件。Fountain是與Schaaf關於USP7突變及其與疾病聯繫的論文的共同作者。第二天早上，Fountain概述了其他七個孩子的一系列癥狀，他們聽起來都跟Tess一樣。看起來就像他們找到了確鑿的證據，但只有更多的研究結果才能確定這個基因突變就是Tess的病因。

像許多有罕見疾病和需要特殊照顧的孩子的父母一樣，Bigelow已經學會了與不確定性共存。但他和其他家長和患者們，已經開始通過像MyGene2這樣的渠道去共享他們的遺傳數據來幫助他人。MyGene2由Michael Bamshad和Jessica Chong創建。人們可以在上面分享自己的測序結果，以期促進研究並讓有類似問題的家庭能抱團取暖。其他組織機構也在興起，研究人員希望他們能夠減少基因測序中陰魂不散的不確定性。

Heidi Rehm是馬薩諸塞州劍橋市Broad研究所的臨床醫學遺傳學家，她在美國國立衛生研究院領導團隊創建了兩個資料庫，幫助改善遺傳數據的共享和監管。其中一個資料庫叫ClinVar，於2012年推出，用於遺傳變異與症候群之間的聯繫。另一個叫ClinGen，在2013年推出，被稱為「用於精準醫療和研究的，揭示基因和變異的臨床相關性的權威核心資源」。通過這兩個資源，商業和學術測序實驗室可以將他們的專業知識結合起來，準確地向人民描述他們的基因突變的含義。

大型測序研究機構結果的積累，如Broad Institute的Exome聯盟，也有助於降低檢測結果的不確定性。根據Rehm的說法，這一些機構的一些最早的研究成果給未知變異帶來了最大幅度的重新分類。幾乎所有這些重新分類都將未知變異定性為良性狀態，這表明我們所有遺傳藍圖中固有的正常變異和改變形性狀的突變的數量很大。

要真正掌握人類所有的變異，科學家將需要幾千萬的基因檢測數據。而獲得這些數據的的唯一方法就是數據共享。但無論資料庫獲建得多好，有多少人貢獻了自己的基因序列，不確定性都不會完全消失。

每當我們的細胞進行分裂，複製DNA時，就會可能出現突變。這種不確定性對於尋求答案的患者來說簡直令人發狂，但是，在DNA複製其雙螺旋結構時，它就有可能發生。

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