基因療法各家衝刺，群雄逐鹿誰是最後贏家？

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在CAR-T療法中，患者的T細胞在實驗室中經過重新編程，轉變為遺傳編碼修飾過的T細胞，能識別和對抗患者的腫瘤細胞。

近日，CTL019獲得了FDA腫瘤學藥物專家委員會（ODAC）一致推薦批准，用於複發性或難治性（R/R）急性淋巴細胞白血病（ALL）兒童和成人患者的治療。可以預計，在這種新的癌症治療方法的影響下，未來的幾個月內腫瘤的治療將開啟一個嶄新的篇章。

當前，各大公司和知名院所都在競相研發這種新的治療方法，研究者通過改造並強化患者體內成千上萬的免疫細胞，把這些免疫細胞轉化成「腫瘤殺手」，而目前，大家都在全力攻克一個最大的難題：讓這些「殺手」對許多其它的類型的癌症也能發揮作用，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌。

多項研究的領導者，費城兒童醫院癌症免疫療法計劃主任/賓夕法尼亞大學兒科教授Stephan Grupp博士表示，目前在血液腫瘤中，這種療法已經實現了完全的轉化，如果能在實體瘤中發揮作用，那麼在整個癌症領域這種療法將實現徹底的轉化。但這需要花費很多的時間去研究，至少是五年。

目前，這種方法也被用於研究膠質母細胞瘤的治療。根據周三賓夕法尼亞大學公布的一項研究的複雜結果顯示，前10名在那接受治療的患者中，有1名患者存活超過了18個月，也就是我們所說的「病情穩定」，另外兩名患者發生進展，而其餘均死亡。

免疫細胞治療的研究在許多方面都取得了積極的進展。目前，研究人員正在嘗試在較早期的時候給予白血病患兒細胞治療，並同時配合其他的治療藥物，開發出一種新的細胞療法。此外，在一項剛開始進行人體試驗的研究中，研究人員用於基因工程改造的不是提取自患者體內的免疫細胞，而是源於母親分娩時的臍帶血免疫細胞。

目前，最有希望獲得批准的免疫治療產品適應症均有限——例如白血病（上周FDA專家委員會建議批准CTL019用於白血病的初始治療）或是淋巴瘤這樣的血液腫瘤，目前並不適用於像乳腺、肺等器官所形成的實體腫瘤，而這些實體腫瘤往往造成更多的人死亡。在美國每年診斷的170萬例癌症病例中，每年大約有8萬人患有各式各樣的血液腫瘤病，而在疾病初期使用新的治療方法即可有效治療這些血液腫瘤病。

這些新型療法可能會花費數十萬美元，還具有一定的風險。在早期的研究中，絕大多數患者死於這些療法的副作用，如高燒、低血壓和肺充血。目前，醫生已經懂得如何控制住這些不良副作用，但同樣，專家們也有了新的擔憂：治療是否可能會對患者造成長期的影響，因為從理論上來講，基因工程重組的病毒可能引起繼發性癌症的發生。到目前為止還未發現有這樣癌症的出現，但目前尚不能排除這些情況發生的可能性。

Emily Whitehead是第一個使用基因工程技術改造的T細胞治療的白血病孩子，這些T細胞由美國賓夕法尼亞大學的研究人員改造完成

最新的白血病治療方案包括：從患者的血液中提取數以百萬計的T細胞（免疫系統的保衛兵），進行組學改造使得這些T細胞能夠識別並殺死癌細胞，增殖這些細胞並輸回患者的體內。因為每位患者都需要單獨進行處理，所以整個治療過程十分昂貴。

相比而言，這些經過改造的細胞（也就是我們通常所說的CAR-T細胞）不太適用於實體瘤的治療。但是目前各個研究中心都在努力開展實驗，試圖尋找CAR-T細胞對抗間皮瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌或肺癌等癌症的方法。

Grupp博士認為，這些實體瘤像諾克斯堡一樣固若金湯，T細胞是很難進入的，我們需要聯合其它的治療療法，也就是說用CAR-T細胞加上其他的藥物一起進行治療。但截至目前，我們尚未看到在實體瘤中，CAR-T細胞出現如同在血液腫瘤中一般的療效。

白血病的T細胞療法由賓夕法尼亞大學首先開創，而後授權給了諾華公司。FDA專家委員會建議批准該療法用於3至25歲複發或標準治療無效的急性B淋巴細胞白血病少數（美國每年僅發生數百例）病重患者的治療。通常情況下，這些患者的存活機率很低，但在臨床試驗中，許多患者在單次T細胞治療後病情即出現了長時間的緩解，有些患者甚至被治癒。

諾華公司計劃在今年晚些時候再次申請批准該療法（CTL019，即tisagenlecleucel）用於成人複發或治療抵抗性瀰漫性大B細胞淋巴瘤的治療。而其競爭對手Kite公司也已經提出申請批准T細胞療法用於淋巴瘤的治療。另一家競爭公司Juno因五名患者死於腦腫脹而宣布暫停了T細胞療法的成人研究，Kite公司也曾報道過一起這樣的死亡。

目前，諾華公司正在研究其他幾種類型的T細胞，這些T細胞具有不同的遺傳修飾，可用於治療慢性淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤和膠質母細胞瘤。

目前的相關研究主要集中在如何使現有的基因治療技術對於血液腫瘤更加有效。對於淋巴瘤患者而言，T細胞通常與ibrutinib一起給葯，這種治療組合比單獨治療更加有效。

費城兒童醫院並沒有足夠的研究點容納所有希望接受T細胞治療的患者，有的患者可能要等待長達數月的時間才有機會接受治療，而許多患者明顯等不了這麼長的時間。如果這種治療方法獲得批准並廣泛應用，患者等待接受治療的時間將大幅度降低。

Grupp博士透露，在一項相關研究中，研究者在患者疾病的早期階段就給予T細胞治療，而這在目前尚未形成共識。Grupp博士目前正在計劃開展一項多中心研究，他希望能在六個月內就開始，這項研究所要招募患者是出現疾病早期指征，常規化療療效不佳的兒童。

他強調，我們可以在病情發生惡化之前很早的時候就開始部署治療，這對於更好的掌握細胞治療技術是意義重大的一步。

他談到，較早的進行治療可能會使一些患者免於骨髓移植，骨髓移植是個非常痛苦的過程，這也是最後一道治療防線。早期患兒接受T細胞治療，承受的副作用也相對更加輕微。

此外，目前正在開展的一些兒童臨床研究中，有些研究將T細胞療法與免疫檢查點抑製劑藥物（有助於T細胞發揮殺傷力）相結合進行治療。Grupp博士預計未來類似於這樣的研究會有很多，但基本上都還只是早期的研究。

諾華公司及其競爭對手開發的T細胞製劑，原理是通過識別細胞表面蛋白CD19發揮殺傷作用，CD19蛋白是眾多白血病/淋巴瘤的特徵性蛋白。Grupp博士強調，識別其他的靶標意義重大，因為有的白血病細胞缺乏增殖的CD19蛋白，這些細胞能逃避殺傷並引起複發。

工作人員收集並冷凍患者的白細胞，供之後分離用

Grupp博士表示，目前他的研究團隊正在攻克另一個治療靶點，他們即將進行的下一步研究意義十分重大，他們將嘗試同時攻擊單個患者的兩個細胞靶標。此外，明年該種療法將被用於治療患有急性髓細胞白血病的兒童和成人的研究，這將是一個充滿挑戰的過程。

與Grupp博士不同的是，MD安德森癌症中心的研究人員正在用另一種完全不同的方法改造細胞，他們希望最終能產生一種通用的治療方法，不需要為每個患者單獨定製T細胞製劑會使得治療變得更加的便宜。該團隊使用的是免疫系統的另外一種細胞——自然殺傷細胞進行治療，自然殺傷細胞對所識別的「異種物質」具有強大的殺傷能力。

在這項研究中，研究員Katy Rezvani博士和Elizabeth Shpall博士通過剛分娩的婦女獲得臍帶血，從而提取自然殺傷細胞。他們使用自然殺傷細胞的一個主要原因是因為一個人體內的T細胞是不能夠毫無顧忌的給予另一個人使用的，這樣可能會造成T細胞攻擊宿主的組織，引起移植物抗宿主病導致死亡。自然殺傷細胞不會引起致命性反應，因此使用新生兒臍帶血的細胞來治療患者是安全的。

經過基因工程改造的自然殺傷細胞能有效的攻擊CD19，分泌激活物質並持續的存在於體內。此外，如果自然殺傷細胞引起了危險、不受控制的副作用，研究者可以通過藥物按動「基因開關」有效「關閉」自然殺傷細胞。

通過在小鼠的研究中取得了可觀的結果後，研究人員已經開展了針對複發或治療抵抗性慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病以及非霍奇金淋巴瘤成人患者的研究。Rezvani博士透露，本周將進行第1例患者的治療。她談到，一個單位的臍帶血能產生足夠的自然殺傷細胞治療5名患者，而自然殺傷細胞可以在短短兩周內增殖500倍，達到十億級的數量。現在，我們正在製備這種試劑並即時給予患者輸注，同時我們也在努力優化冷凍過程，以便患者需要時隨時提供。

參考資料：

Companies Rush to Develop 『Utterly Transformative』 Gene Therapies

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