BRCA基因檢測二三事

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什麼是BRCA1和BRCA2基因？

BRCA1和BRCA2被命名為乳腺癌1號/2號基因，是一種直接與遺傳性乳腺癌有關的基因。同時，它們也是產生腫瘤抑制蛋白的人類基因，所編碼的蛋白質有助於修復受損的DNA，在確保細胞遺傳物質的穩定性方面起著重要作用。當這兩個基因中的任何一種發生突變或改變時，其蛋白質產物要麼沒有被產生，要麼沒有正確地發揮作用，此時DNA損傷可能無法得到正確的修復。因此，細胞就有很大可能產生大量的基因變異，從而導致癌症。

*BRCA1和BRCA2的結構域

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有哪些與BRCA基因突變有關的疾病？

由BRCA1和BRCA2突變引起的癌症風險是遺傳的，儘管通常只有一個突變的等位基因是直接遺傳的。這是因為有突變的人很可能會獲得第二種突變，從而導致癌症的顯性表達。

*BRCA基因突變是一種顯性遺傳（來源 Wikipedia）

根據美國ARUP實驗室提供的在線資料庫顯示（詳見下圖），BRCA1與BRCA2突變的類型十分多樣，包括缺失與插入、錯義突變、無義突變以及剪接位點突變等，且沒有所謂的「熱點」突變區域，只有相對高頻的突變位點。加之，這兩個基因所包含的序列很長，都超過80kb，在這種「嚴峻」形式下，目前檢測BRCA基因突變的平台，必然首推NGS（高通量測序）。

*BRCA1突變類型及變異分類

*BRCA2突變類型及變異分類

《Nature》子刊上的一項研究，揭示了BRCA1和BRCA2突變對除了乳腺癌之外的其他癌症的影響，發現了大量的BRCA1和BRCA2基因生殖系「截斷」突變發生於乳腺癌以外的腫瘤，包括胃癌和前列腺癌。

*罕見「截斷」突變中BRCA1/2被重點標註

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BRCA1和BRCA2基因作為biomarker

有怎樣的臨床用藥指導意義？

雖然BRCA胚系突變對於預測癌症風險是未來檢測行業的必然趨勢，但學界對遺傳性疾病風險分析能力還在持續發展中，而且大多數臨床醫生對腫瘤風險篩查還是抱持著觀望姿態。好消息是，最近《JAMA》雜誌的一篇涉及1萬例BRCA基因突變攜帶者的患癌風險預估試驗，證實了BRCA胚系突變對於乳腺癌風險預測的有效性，這也給科學家研發出精準的癌症風險預測模型奠定數據基礎。

*突變攜帶者的乳腺癌和卵巢癌的累積風險估計

而在腫瘤用藥指導方面，以BRCA1/2作為biomarker已獲批准。自2014年，FDA陸續批准了阿斯利康研發的奧拉帕尼與克洛維斯腫瘤公司推出的Rucaparib治療BRCA基因突變的晚期卵巢癌，而在今年，更是重磅批准了Tesaro公司針對的BRCA1/2基因突變的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌的新葯——Niraparib。

*來源 FDA官網

這三種藥物其實歸根結底都是PARP抑制劑，是一種靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症療法，是第一種以「合成致死」為設計理念獲得臨床批准的抗癌藥物。攜帶BRCA1和BRCA2胚系突變的癌症患者對PARP抑制劑更為敏感，因為體內的腫瘤攜帶著特定的DNA修復缺陷，於是對能夠抑制腫瘤細胞DNA損傷修復的PARP抑制劑敏感。

*BRCA1/2作為 PARP 抑制劑敏感性預測生物標誌物

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BRCA1和BRCA2基因突變指導晚期癌症靶向用藥——衡道方案

上海衡道醫學病理診斷中心重點圍繞目前上市的首個口服類PARP抑制劑——奧拉帕尼開展基因突變篩查，基於高通量測序平台，只需5mL外周血即可對BRCA1與BRCA2進行全外顯子組基因突變檢測，提供患者個性化的晚期卵巢癌靶向治療方案。

參考文獻

1.Narod S A, FoulkesW D. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond.[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(9):665-676.

2.http://www.arup.utah.edu/database/BRCA/

3.Cui J, Antoniou AC, Dite G S, et al. After BRCA1 and BRCA2—What Next? Multifactorial SegregationAnalyses of Three-Generation, Population-Based Australian Families Affected byFemale Breast Cancer[J]. American Journal of Human Genetics, 2001, 68(2):420-431.

4.https://www.fda.gov/default.htm

5.Kuchenbaecker K B,Hopper J L, Barnes D R, et al. Risks of Breast, Ovarian, and ContralateralBreast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23):2402-2416.

6.Lord C J, AshworthA. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic[J]. Science, 2017,355(6330): 1152-1158.

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