HIJ-PROPER 匹伐他汀聯合依折麥布強化降脂真的沒效嗎

北京安貞醫院 劉巍 高雅楠

膽固醇是否降的越低越好，最新發表於《歐洲心臟雜誌》的HIJ-PROPER研究對此又進行了挑戰， HIJ-PROPER研究的結果最早公佈於去年的歐洲心臟病學會年會上，該研究納入了來自日本19家醫院的1734名患者，在接受冠狀動脈造影檢查後被隨機分配到標準治療組（匹伐他汀組）和強化治療組（匹伐他汀+依折麥布組），平均隨訪3.86年後發現，聯合運用匹伐他汀和依折麥布的強化降脂治療（最終LDL-C降至65.1 mg/dL）與單用匹伐他汀（LDL降至84.6 mg/dL） 相比並不會增加患者的臨床獲益，它們的不良事件發生率沒有統計學差異。但是，HIJ-PROPER研究亞組研究的結果顯示，在膽固醇吸收標誌物—谷甾醇水平較高的患者中，強化降脂治療可明顯減少心血管事件發生。

HIJ-PROPER 研究到底有何意義，和大家熟悉的IMPROVE-IT研究有何差異？依折麥布降低LDL殘餘心血管病風險是否臨床獲益？來自加拿大哥倫比亞大學的Karin H Humphries 教授對此進行了評述。

1.Meta 分析證實： 降低LDL膽固醇可降低ASCVD

LDL膽固醇水平升高與發生動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相關。流行病學研究和隨機臨床試驗已證實LDL膽固醇水平下降可使心血管事件發生率下降。近期對納入了174000名受試者的降血脂治療試驗進行了Meta分析，結果也證實LDL膽固醇水平下降與主要心血管事件發生率存在相關性：使用他汀類藥物進行治療時，LDL膽固醇水平每降低1.0mmol/L（38.6mg/dl），主要心血管事件發生率隨之下降22%（男性）/16%（女性）。該分析結果同樣也證實LDL膽固醇水平每下降1%，ASCVD事件發生率相應下降1%。

2.IMPROVE-IT ：LDL膽固醇從70mg/dL降低至50mg/dL，心血管事件降低6%

他汀類藥物降低LDL膽固醇的平均水平40%-60%，因此有人提出假設：在高效他汀類藥物降低LDL膽固醇水平的基礎上，LDL膽固醇進一步下降能否使ASCVD事件發生率下降。因此就該假設開展了IMPROVE-IT試驗。試驗納入18144名因急性冠狀動脈綜合征入院的患者，將受試者隨機分入辛伐他汀組（40mg）或辛伐他汀（40mg）+依折麥布（10mg）組。依折麥布通過作用於Niemann-Pick C1樣蛋白-1減少小腸對膽固醇的吸收（見圖1）。LDL膽固醇基線水平為2.4mmol/L（93.8mg/dL），辛伐他汀+依折麥布組LDL膽固醇水平下降至1.4mmol/L（53.2mg/dL），而單獨使用他汀類藥物組LDL膽固醇水平僅降至1.8mmol/L（69.9mg/dL）。依折麥布使LDL膽固醇水平下降了24%，進而引起心血管事件發生率、主要冠狀動脈事件發生率及非致死性卒中發生率下降了6%（危險比（HR）0.936 , 95%置信區間（CI）0.89-0.99）。

雖然IMPROVE-IT研究得出了陽性結果，但由於終點事件降低太少，發布後也掀起質疑。圖1 他汀類藥物通過作用於HMG-CoA還原酶降低膽固醇合成，而依折麥布通過作用於Niemann-PickC1樣蛋白-1減少腸道吸收膽固醇。

3.HIJ-PROPER ：亞裔人群與西方人群對他汀反應可能有異

依折麥布的功效固然值得關注，他汀類藥物在不同種族間的作用差異同樣值得引起重視。HIJ-PROPER試驗證實在降低CVD事件發生率方面，日本人群服用低劑量他汀類藥物即可達到與西方人群服用高劑量藥物相同的效果。這種差異的產生可能是由於不同人群體內藥物代謝動力學過程不同。而亞洲人群與西方人群對他汀類藥物應答機制的差異目前仍未被闡明。至於依折麥布作用的種族差異，目前試驗數據仍有限，僅得出白色人種、黑色人種、西班牙人種對其反應強於亞洲人種。

4.HIJ-PROPER與IMPROVE-IT研究設計的差異

HIJ-PROPER試驗選取1734名急性冠狀動脈綜合征患者，將其隨機分入匹伐他汀（1-4mg）組和匹伐他汀（1-4mg）+依折麥布（10mg）組，對受試者進行了36個月的隨訪，統計其全因死亡率、主要冠狀動脈事件發生率及非致死性卒中發生率。該試驗規模小於IMPROVE-IT試驗，人群LDL膽固醇基線水平為3.4mmol/L（135mg/dL），較IMPROVE-IT試驗高。該試驗LDL膽固醇降低水平與IMPROVE-IT試驗相當，匹伐他汀+依折麥布組較匹伐他汀組LDL膽固醇下降水平增加了23%（見表1）。主要終點事件發生率降低了11%（HR 0.89，CI 0.76-1.04），但無統計學意義。

a HIJ-PROPER使用全因死亡率，PROVE-IT使用心血管源性死亡率

b 根據e Kaplan–Meier曲線計算所得

c HIJ-PROPER中比為原始比，因此低於PROVE-IT中的Kaplan-Meier比。

HIJ-PROPER和IMPROVE-IT兩項研究存在以下差異：1）HIJ-PROPER是非盲法試驗，而IMPROVE-IT試驗則是雙盲試驗。2）兩項研究主要終點事件並非完全相同，IMPROVE-IT試驗的複合終點包括心血管源性死亡率和隨機分組30天後冠狀動脈血運重建發生率，而HIJ-PROPER試驗則包括全因死亡率和任意時間內缺血所致冠狀動脈血運重建發生率。3）受試者存在差異，HIJ-PROPER中有50%以上受試者存在ST抬高型心肌梗死（STEMI），而IMPROVE-IT試驗中STEMI患者僅占受試者的28.5%。該差異可能是兩項研究中受試者行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）率不同的部分原因（HIJ-PROPER：95%，IMPROVE-IT：70%）。4）HIJ-PROPER試驗LDL膽固醇基線水平高於IMPROVE-IT試驗，LDL膽固醇絕對水平同樣存在該情況。5）IMPROVE-IT試驗納入的受試者試驗前MI、PCI及冠狀動脈旁路移植術發生率更低（IMPROVE-IT試驗：7.5%，8.5%，1%，HIJ-PROPER試驗：21%，19.8%，9.3%）。

HIJ-PROPER試驗全因死亡率和非致死性卒中發生率較低，而冠狀動脈血運重建發生率則大幅度升高，這可能是導致HIJ-PROPER試驗5年內總體事件發生率高於IMPROVE-IT試驗7年內總體事件發生率的原因。HIJ-PROPER試驗所給結果為粗略比而非Kaplan–Meier比，但其Kaplan–Meier比可根據研究中的圖2A計算出。

５.HIJ-PROPER與IMPROVE-IT研究結果差異： HIJ PROPER 效力較弱

總體而言，HIJ-PROPER試驗顯示依折麥布可使LDL膽固醇水平相對下降（23％），兩組之間主要終點事件發生率的絕對差異約為5％，而IMPROVE-IT試驗則為2％ 。HIJ-PROPER試驗中相對危險比降低了11％，但無統計學意義，而IMPROVE-IT試驗中相對危險比則降低了6％，且具有統計學意義。儘管如此，兩項試驗的結論並非不同。

鑒於HIJ-PROPER試驗納入了IMPROVE-IT試驗中10%的受試者，該研究相對危險比下降了25%，效力為80％，而IMPROVE-IT試驗相對危險比則下降9.4％，效力為90％ 。顯而易見，HIJ-PROPER試驗的效力不足，導致單獨使用依折麥布所引起事件發生率之間的差異無統計學意義。

６.HIJ-PROPER 新發現： 依折麥布是否可以通過膽固醇吸收標誌物來進行個體化治療

本研究的另一個主要發現是發現依折麥布治療存在個體化差異。在亞組分析中對膽固醇吸收標誌物谷甾醇的基線水平進行分層析因後，谷甾醇基線水平≥2.2ug / mL的亞組患者其主要終點事件發生率顯著下降（HR 0.71, 95％CI 0.56-0.91），而谷甾醇水平<2.2ug/m的患者未見下降。檢測膽固醇吸收的另一種標記物菜油甾醇可見類似趨勢，菜油甾醇基線水平較高的患者使用依折麥布作用顯著；與此相反，膽固醇合成標記物膽固醇前體無此交互作用，（P=0.3）。

試驗證實：患者對依折麥布的反應存在個體化差異，膽固醇吸收標誌物的意義需要進一步的探索和確認。同時，服用依折麥布的個體也可以通過測量一系列的LDL膽固醇水平靈活評估依折麥布的個體差異。服用依折麥布後LDL膽固醇未降低的患者可以應用降低LDL膽固醇水平個體差異較小的藥物，這類藥物對進一步降低患者ASCVD事件發生率更為有效。

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