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天然植物類抗腫瘤葯的研究進展

據世界衛生組織資料統計,全球每年癌症發病約1000萬,死亡約700萬,已成為僅次於心血管病的人類第二殺手。而近幾年中國每年新增腫瘤病人200萬人,死亡130多萬人,目前全國腫瘤患者總數約為450萬人左右。化學合成的抗腫瘤藥物在臨床上雖有一席之地,但是隨著人們越來越深刻地認識到它的毒副作用,從天然藥物中尋找抗癌有效成分,已成為越來越多的藥物相關工作者關注的重點。

從天然資源中尋找新型抗腫瘤活性物質是抗癌藥物的研究熱點,約50%的研究涉及這方面的工作,天然資源包括植物、動物、礦物、海洋生物和內源活性物質等。而植物來源的抗腫瘤藥物卻是目前臨床上應用比較廣泛的天然抗癌藥物。如拓撲異構酶抑製劑喜樹鹼類藥物是當前國內外極其重視的抗癌藥物,其中羥基喜樹鹼的臨床效果較好,對頭頸部腫瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌等都有療效。紫杉醇為抗有絲分裂腫瘤藥物,具有促進微管蛋白的凝聚和定微管作用。欖香烯是我國具有自主知識產權的抗癌中藥,可以抑制腫瘤生長,誘導分化凋亡,它不僅具有直接抗癌作用,還有免疫調節作用。

所以當人們越來越發現,人類所需所用的一切都是大自然的饋贈。天然藥物就是大自然賜予人類抵抗各種疾病的一把利劍!當前,世界各國都紛紛回歸到大自然的潮流中,尋找具有巨大潛力和龐大市場價值的天然藥物。而已經有良好臨床應用價值的天然抗腫瘤藥物主要有生物鹼類、萜類、多酚類、有機酸類、多糖類等。本文就近些年來國內外重點研究開發利用的各類天然抗腫瘤藥物進行簡要的分類綜合論述。

生物鹼類抗腫瘤藥物

生物鹼(alkaloid)是指存在於生物體內的鹼性含氮化合物,多數具有複雜的含氮雜環,在植物中常與有機酸結合成鹽而存在,還有少數以糖苷、有機酸酯和醯胺的形式存在。自從1806年德國科學家F.W. Serturner從鴉片中分離出嗎啡鹼以後,迄今為止,從自然界中分離出的生物鹼就多達10000種。多數生物鹼都具有顯著的生理活性。目前已經研究證實,具有抗腫瘤效果的就有喜樹鹼類(camptothecin,CPT)、苦參鹼(matrine)、長春鹼類(inblashtine)、三尖杉酯類(harringtonine)、秋水仙鹼(colchicin)、小檗鹼類(berberine,BR)、玫瑰樹鹼類等,種類繁多,其抗腫瘤的活性和作用機制也不盡相同。然而喜樹鹼類是目前生物鹼類抗腫瘤藥物中效果最顯著、開發應用前景最廣闊以及研究課題組眾多的一類。近些年,美國、日本、法國、德國、韓國等國家的研究者居於研究、開發的領先地位,已先後合成了數百種喜樹鹼的衍生物,並進行了活性篩選,取得了豐碩的成果。

喜樹鹼(CPT)為一種吡咯喹啉細胞毒性生物鹼,主要來源於我國特有的植物珙桐科植物喜樹(Camptotheca acuminate Decne),1966年由Wall等人首次從我國引種的喜樹桿中分離得到。1967-1970年,研究者發現該生物鹼在體外對Hela細胞、L1210細胞及嚙齒類動物顯示出較強的抗腫瘤活性,引起人們的極大關注。研究表明其對胃癌、直腸癌和白血病等多種惡性腫瘤均有一定的療效。但是由於該生物鹼易產生噁心、嘔吐、腹瀉、脫髮等副作用,並且其水溶性差,製成水溶性的鈉鹽後抗腫瘤活性降低等原因,使得喜樹鹼的臨床研究於20世紀70年代中後期幾乎停滯不前。直至1985年,Hsiang等人發現喜樹鹼及衍生物是以拓樸異構酶(topoⅠ)為作用靶點抑制DNA的合成而發揮抗癌作用的機理後,才又一次引起人們的關注。許多衍生物應運而生,成為抗癌領域研究的新熱點,下圖(圖1)是已批准用於臨床的喜樹鹼類抗腫瘤藥物結構。

圖1 已批准用於臨床的喜樹鹼類抗腫瘤藥物結構

喜樹鹼的結構和性質

喜樹鹼分子由A、B、C、D、E五個環駢合而成,A、B環為喹啉環,C環為吡咯環,D環為吡啶酮,E環為一個具有S型手性碳的α-羥基內酯。分子結構呈高度不飽和態,五環之間有連續的共軛體系,使得喜樹鹼具有強烈的天然熒光。喜樹鹼對光、熱敏感,光照射喜樹鹼溶液,其吸光度降低,光越強,吸光度下降越多,避光則十分穩定,加熱可使喜樹鹼分解。

喜樹鹼是一種特殊的、中性的生物鹼,不溶於酸,難溶於一般的有機溶劑,與酸不容易成鹽。也不溶於水,可溶於吡啶、氯仿、甲醇、二甲亞碸等少數溶劑,在濃硫酸中溶解呈黃綠色。

通過對CPT環7、9、10、11位的結構改造(CPT的結構及各原子編號見下圖2),可得到拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan,CPT-11)、勒托替康(lurtotecan)、羥基喜樹鹼(hydroxycamptothecin,HCPT)等抗腫瘤活性更好的、毒副作用更低的喜樹鹼類抗腫瘤藥物。

圖2 CPT的結構及各原子編號

喜樹鹼類抗癌藥物的作用機制

喜樹鹼及其衍生物通過特異性抑制拓撲酶Ⅰ的活性而發揮其卓越的抗癌作用,拓撲異構酶是廣泛存在於生物體內的一類必須酶,通過調節超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解螺旋作用,影響DNA拓撲結構,主要分為拓撲異構酶Ⅰ(TopoⅠ)和拓撲異構酶Ⅱ (TopoⅡ)兩類。拓撲異構酶I抑製劑的療效高、抗腫瘤譜廣,已成為設計新型抗腫瘤藥物的重要靶點酶。多種腫瘤細胞如結腸癌、宮頸癌、卵巢癌等拓撲抑制酶Ⅰ的含量大大高於正常組織,且在S期腫瘤細胞中活性大。

CPT可使正常解離的TopoⅠ和DNA鏈的共價化合物保持穩定。隨著可裂解複合物的形成,抑制了最初由TopoⅠ介導的DNA裂解和重新鏈接反應。S期DNA複製時形成的複製叉(replication fork)與已斷裂的DNA鏈衝突造成不可逆的複製叉阻滯、雙鏈DNA斷裂和可逆的可解裂複合物轉變為不可逆的複合物,從而導致細胞死亡。然而CPT並不能在TopoⅠ所有切割位點捕獲可裂解複合物。研究顯示CPT要產生藥效,必須藥物、TopoⅠ、DNA三者同時具備。伊立替康(CPT-11)是喜樹鹼類衍生物中上市的新型抗腫瘤藥物之一,在體內經羧酸酯酶裂解轉化為7-乙基-10-羥基喜樹鹼(SN-38)而發揮作用。SN-38主要作用於癌細胞的分裂S期,抑制拓撲酶Ⅰ,使其可斷裂複合物穩定化,導致DNA單鏈斷裂,不能再度鏈接,阻礙DNA的複製和RNA的合成,最終抑制癌細胞的分裂(如下圖3),主要用於治療卵巢癌和已經轉移的直腸癌、結腸癌。

圖3 喜樹鹼的抗癌作用機制

喜樹鹼類抗癌藥物的應用

1986年~1991年,伊立替康、拓撲替康、9-AC與9-NC被相繼合成並進行相應的實驗研究。1994年7月,日本兩家公司合作開發了水溶性較好的喜樹鹼衍生物——伊立替康(campto)率先在日本上市;德國安萬特開發的伊立替康(開普拓),1995年5月獲得美國FDA批准上市;法瑪西亞公司的伊利諾替康(camptosar)於1996年6月獲得美國FDA批准上市,現為輝瑞旗下的產品。這些喜樹鹼類藥物主要用於治療晚期結腸癌、直腸癌,且效果顯著。另外對於小細胞肺癌、白血病也有明顯的抑制作用。

喜樹鹼的另一個藥物是葛蘭素史克公司的拓撲替康(Hycamtin),1996年5月獲得FDA批准上市。在實驗動物模型上,它顯示出高抗癌活性和寬抗癌譜,臨床上對重複發病或耐葯的神經細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌和食道癌都有較好的療效。

另外9-AC、9-NC、DX-8951f、GG211、CKD-602、ST1481、BNP-1350、BN80915等喜樹鹼衍生物新葯,有的還在進一步研究,有的已經批准臨床試驗。

萜類抗腫瘤藥物

萜類化合物是廣泛分布於植物、昆蟲、微生物和海洋生物體內的一大類有機化合物。其中某些天然萜類化合物以其具有較強的抗癌、抗炎活性,越來越受到研究人員的重視,這些抗腫瘤天然萜類化合物中分布較多的為倍半萜類和二萜類,單萜類、二倍萜類和三倍萜類數量較少。

儘管單萜烯及其含氧衍生物種類繁多,但是目前從自然界中發現的具有抗腫瘤活性的天然單萜類化合物只有為數不多的幾種。其中之一是從卷葉金絲桃的果皮中分出的對人結腸癌Co-115細胞有抑制作用的單萜類化合物:卷葉金絲桃甲素(hyperevolutin A)。通過大量系統的SAR研究,科學家們發現α-亞甲基-γ-丁內酯或者α-亞甲基環戊酮是使某些倍半萜化合物具有抗活性的有效基團。這些倍半萜類化合物主要存在於菊科、傘形科、大戟科、衛矛科、豆科葫蘆科和毛莨科植物中。但到目前為止,應用到臨床的該類型化合物還比較少,應用於腫瘤治療的更少。主要有紫杉醇、紫蘇醇、欖香烯、檸檬烯、青蒿素等。其中以紫杉醇的應用最為廣泛。

紫杉醇(paclitaxel,taxol,TAX)最先是從生長在美國和加拿大的太平洋紫衫(Taxus brevifolic Nutt.,短葉紅豆杉)的樹皮中提取和純化得到的一種對許多類型的腫瘤細胞具有細胞毒性作用的提取物。其化學結構是紫衫烷類中一種四環二萜類化合物。它是通過干預癌細胞微管蛋白、停止有絲分裂過程、中斷了細胞的生長,促使癌細胞萎縮而發生凋亡。20世紀90年代後期被譽為腫瘤治療的重大突破,是近十年科學家們稱為最有效的廣譜抗癌藥物之一。臨床上主要用於治療卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌,目前在治療進展期及晚期胃癌方面被列為第三代化療新方案,另外對轉移性食管癌、肝癌、鼻咽癌、晚期胃癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌及對順鉑、阿黴素耐葯的癌細胞也有效。所以近些年美國已經將紫杉醇列為一線的廣譜抗腫瘤藥物。

紫杉醇的結構與性質

紫杉醇的結構上屬於四環二萜類化合物,其熔點為213~217℃,比旋度為左旋47°~51°,溶於甲醇、二氯甲烷,不溶於水,不能注射給葯。改善其水溶性的最常用方法是製備它的衍生物。其結構式如圖4。

圖4 紫杉醇的結構式

紫杉醇的結構複雜,母核有9個手性中心,側鏈有2個手性中心,因此應該有2048個非對映異構體。由於天然紫杉醇在紅豆杉樹皮中含量僅有萬分之一,故來源稀少。由此紫杉醇的化學合成、半合成、生物合成、基因工程也是研究的重點,但由於技術及工藝條件的限制,直到1994年Nincolaou等運用逆合成分析法的戰略才完成化學合成,但是需要幾十步,並且收率極低,沒有使用價值。目前只有紫杉醇的半合成和組織、細胞培養等方法在生產中有大規模應用。

紫杉醇的作用機制

紫杉醇主要通過抑制微管解聚使腫瘤細胞有絲分裂終止而使細胞死亡,是唯一能促進微管形成而抑制微管蛋白解聚的植物次生代謝產物。紫杉醇可依賴性地、可逆地結合在微管下,誘導和促進微管蛋白的聚合,穩定微管、防止解聚,導致染色體斷裂並抑制細胞複製和移動,而阻止腫瘤細胞複製。

圖5紫杉醇的作用機制

紫杉醇的應用

紫杉醇已是美國一線抗腫瘤藥物。臨床上主要用於卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌,另外對食管癌、肺癌、鼻咽癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌也有很好的治療效果。紫杉醇與順鉑配伍治療卵巢癌比環磷醯胺加順鉑更有效(79%,63%),少量乳腺癌患者使用紫杉醇和阿黴素聯合治療產生的有效率為44.5%~100%,乳腺癌患者使用紫杉醇加環磷醯胺治療的總有效率為30%~62%,紫杉醇與順鉑治療的總有效率為52%~92%,紫杉醇治療其他癌症的有效率為:食管癌32%,非霍奇金淋巴癌42%,多發性骨髓瘤23%,耐受順鉑生殖細胞瘤24%。

多酚類抗腫瘤藥物

多酚類化合物多存在於植物中,植物多酚(plant polyphenol)又名植物單寧(vegetable tannin),為植物體內的複雜酚類次生代謝物,具有多酚的結構,主要存在於植物的皮、根、葉、果中,在植物中含量僅次於纖維素、半纖維素和木質素。1962年Bate Smith定義「單寧是相對分子量500~3000的能沉澱生物鹼、明膠和蛋白質的水溶性酚類化合物」。1981年,Haslam根據單寧的分子結構和相對分子量提出「植物多酚」這一術語,它包括單寧及與單寧有同源關係的化合物。流行病學和實驗研究表明,富含多酚(兒茶素、黃酮、花青素)的食物和飲料與癌症低發密切相關。動物實驗證明食物多酚類單寧對化學誘發腫瘤具有抗癌作用,對人體也有許多益處,能有效地抑制腫瘤發生的許多階段。而目前研究比較多的有白藜蘆醇、大豆異黃酮、薑黃素、槲皮素以及表沒食子兒茶素沒食子酸酯等,然而真正用於癌症治療只有槲皮素,其它的都大多用於癌症預防性藥物。

槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物,化學名為3,3』,4』,5,7-五羥基黃酮,具有多種生物學活性及很高的藥用價值。槲皮素廣泛存在於蔬菜、水果和飲料中,已知有100多種中草藥中含有槲皮素,如槐米、槐花、丹皮、菊花、田基黃、車前子、桑寄生、仙鶴草、杠板歸、絞股藍、山楂、貫葉連翹、菟絲子、銀杏葉、刺五加、白花蛇舌草、雞冠花、魚腥草、余甘子、三白草、番石榴葉、蜜柑草、紫花地丁、垂盆草等。槲皮素不僅在自然界中廣泛分布,其藥理作用也很廣泛,它具有擴張冠狀動脈、降血脂、抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、降糖降壓、免疫調節及心血管保護作用等多種藥理作用。1971年NCI首次發現槲皮素對P388白血病有抑制作用,近年來體外實驗及動物實驗研究證明,槲皮素能顯著抑制白血病、前列腺癌、子宮內膜癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、口腔癌、皮膚癌、結腸癌、肝癌、肺癌等多種癌細胞的生長,其中對白血病細胞的抑制效果也不錯。

槲皮素的結構與性質

槲皮素分子式為C15H10O7,相對分子質量為302.23,呈黃綠色粉末狀,其二水合物為黃色針狀結晶,在95~97℃變為無水物,在314℃分解。1g能用於290ml沸乙醇,溶於冰乙酸,鹼性水溶液呈現黃色,幾乎不溶於水,乙醇溶液味道苦。其結構是見下圖6

圖6 槲皮素結構式

槲皮素的作用機制

槲皮素能誘導癌細胞凋亡。Csokay等和Weber等研究表明,槲皮素通過抑制K562人類白血病細胞中c-Myc的表達,從而促進其分化凋亡,抑制其增值。Nguyen等研究發現槲皮素可誘導A549肺癌細胞凋亡,其作用機製為槲皮素下調Bcl-2等抑凋亡基因,上調了Bax、Bad、Bcl-x(1)等促調亡基因以及通過使Akt-1失活、促有絲分裂蛋白酶(MEK)持續表達、激活半天冬酶3 (caspase-3)而誘導調亡。

微血管生成對惡性腫瘤生長和轉移起重要作用,而血管內皮細胞生長因子(VEGF)能特異性地促進內皮細胞分裂、增殖和遷移,增加血管通透性,在腫瘤血管生成過程中起主導作用,與腫瘤的惡性程度呈正相關。實驗證明槲皮素可以通過選擇性地抑制血管生成因子VEGF表達及活性,間接影響腫瘤的血管生成,從而抑制腫瘤生長。另外槲皮素與順鉑聯合治療有協同效應,槲皮素也可增強地塞米松誘導腫瘤細胞凋亡。

槲皮素的應用

槲皮素廣泛存在於日常飲食中,人們日常攝取量約為幾十毫克到1克。目前槲皮素作為抗心血管葯已廣泛用於臨床。在美國槲皮素因能阻斷雄激素對人類前列腺癌細胞的作用而被廣泛用於治療前列腺癌(一種雄激素敏感疾病),並且被批准為非處方葯,在普通藥店就能購買到。但是目前對槲皮素的藥理作用研究大都還停留在動物試驗階段,臨床研究結果還很少,望能夠引起足夠的重視。

有機酸類抗腫瘤藥物

有機酸類(organic acid)是分子結構中含有羧基(-COOH)的化合物。在中草藥的葉、根、特別是果實中廣泛分布,如烏梅、五味子、覆盆子等。常見的植物中的有機酸有脂肪族的一元、二元、多元羧酸如酒石酸、草酸、蘋果酸枸櫞酸、抗壞血酸等。除了少數以遊離狀態存在外,一般都與鉀、納、鈣等結合成鹽,有些與生物鹼類結合成鹽。脂肪酸多與甘油結合成酯或與高級醇結合成蠟。

一般認為有機脂肪酸無特殊生物活性。近年來有機酸類抗腫瘤的研究報道比較多,如五倍子酸及其衍生物、阿魏酸、大黃酸、熊果酸、白樺酸等。其抗腫瘤的活性和機制不盡相同,但是幾乎所有的研究進展,大多數還在動物或臨床實驗上,目前還沒有開發用於臨床的藥物。

白樺酸(betulinic acid,BetA)又名樺木酸,是一種五環三萜類化合物(如圖7),在自然界中分布廣泛,它最初發現在白樺樹皮中,含量也很豐富,同時也存在於黃枸屬,鼠李科、桃金娘科、柿科以及牡丹和夾竹桃等植物中。白樺酸雖可從許多植物中獲取,但不能滿足生化和臨床試驗的需求,Pichette等成功地用選擇性氧化羥基的方法,以白樺醇為原料合成白樺酸。

圖7 白樺樹和白樺酸

白樺酸的抗腫瘤研究始於1995年,Pisha提出白樺酸能選擇性抑制黑色素瘤細胞的生長,並申請了專利(US565894),對其他類型的腫瘤細胞的毒性作用研究也陸續有研究組展開,並發表相應的研究成果。

白樺酸是從生物膜水平開始誘導細胞凋亡的,也能對HL-60細胞的分化也有一定的作用。研究表明,白樺酸是通過線粒體介導的途徑誘導腫瘤細胞凋亡的。另外白樺酸也具有與抗腫瘤藥物協同誘導腫瘤細胞凋亡的作用和抑制NF-Kb的活性。

多糖類抗腫瘤藥物

大量的研究已初步表明從中藥中分離得到的一些多糖(如枸杞多糖、香菇多糖、雲芝多糖、茯苓多糖、豬苓多糖、銀耳多糖、紅芪多糖、從參多糖以及海藻多糖等)具有顯著的免疫增強作用和抗腫瘤活性,多糖的抗腫瘤活性主要體現在:

1、對宿主免疫力的影響

淫羊藿多糖(EPS)、女貞子多糖、黃芪、紅芪多糖、党參多糖等均可顯著促進淋巴細胞轉化率;枸杞多糖對淋巴細胞具有雙向調節作用;其它如蘆薈、當歸多糖可增加巨噬細胞的數量和功能。此外,多糖對宿主的體液免疫也有明顯的改善作用,通過增強宿主免疫力殺死腫瘤細胞。

2、對腫瘤細胞的直接抑制作用

一些提取多糖不僅可增強人體免疫力,而且對腫瘤細胞有直接的抑制作用,如對枸杞多糖(LBP)、茯苓多糖、刺五加多糖(ASPS)的研究表明,這些多糖在體內外都能明顯抑制S180、K562腫瘤細胞的生長。

3、對荷瘤機體造血功能的影響

多糖聯合化療治療腫瘤試驗表明,多糖不僅能產生明顯的協同作用,明顯的改善機體的細胞免疫、體液免疫功能,而且可以有效地對抗化療的毒副反應,而這主要與多糖可促進造血細胞分化、發育有關。

結語

天然植物葯作為抗腫瘤藥物的還有很多,如類胡蘿蔔素類化合物(carotenolds)、有機含硫類化合物(organosulfur compounds)、異硫氰酸鹽類化合物(isothiocyanates)人蔘皂苷類等等。但大多數都還處於初期研究階段。根據有關媒體報道,美國早在20世紀50年代開始就開始從天然植物中尋找抗腫瘤藥物,美國國立癌症研究所(NCI)平均每年要評估1500-5000種植物,其篩選的化合物更是高達上萬種。而隨著近幾年研究的深入,在新的抗腫瘤藥物、植物提取成份和化合物合成方面都有重大的突破,目前已上市的天然抗腫瘤藥物有包括紫杉醇在內的13個藥物,而處於臨床及臨床前的藥物則遠多於此數量。當前,儘管科學技術的不斷發展,但是藥物的發現速度遠遠趕不上疾病的發展和變化,人類與各種腫瘤疾病的抗爭任重道遠,希望醫藥相關工作者能夠不懈努力尋找到更多療效好、毒副作用低、資源易得可持續的天然植物葯或者其他各種葯!

參考文獻:

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