新型基因剪刀，咔嚓咔嚓，剪碎遺傳病的詛咒

咔嚓咔嚓，剪碎遺傳病的詛咒

中國青年報·中青在線記者 郭路瑤

美國遺傳學家南希·韋克斯勒，一生都在和「魔鬼」做鬥爭。魔鬼已殺死她的外祖父、母親及3個舅舅，有一天可能也會找上她，先控制她的身體，再奪去她的意識：讓她的全身肌肉不規律地抽動，逐漸不能走路、說話、思考，甚至產生幻覺，直至死亡。

這個魔鬼被稱為「亨廷頓舞蹈症」。經過長達14年的研究，韋克斯勒終於找到這種遺傳病的致病基因所在，它位於人類第4號染色體的短臂上。但她還未找到治癒方法，對許多患病家族來說，這個不斷傳遞的基因，就像一個難以打破的命運詛咒。

南希·韋克斯勒

如今，基因編輯技術終於有望破除詛咒。不久前，美中韓科學家利用CRISPR「基因剪刀」，修正了人類胚胎中一種和遺傳性心臟病有關的變異。這是科學家第一次安全編輯人類早期胚胎DNA。

研究人員稱，實驗使用的胚胎，不會被植入人類子宮，這一進展仍然引發了爭議。有學者認為，這一技術具有巨大應用前景，未來可對付亨廷頓舞蹈症等1萬多種單基因遺傳病。也有學者警示，編輯生殖細胞基因並致人類懷孕，是絕對不可逾越的「紅線」。

在韋克斯勒看來，對於遺傳病患者及其後代，CRISPR基因剪刀或將成為詛咒終結者。

被人類發現前，基因剪刀已經存在了億萬年

「這有點像『個人一小步，人類一大步』的時刻。」得知這項實驗成功後，生物化學家詹妮弗·杜德納在一封電子郵件中寫道。

她是CRISPR基因剪刀的發現者之一。2012年，她在《科學》雜誌發表相關論文時就料到，這項技術勢必掀起研究熱潮。然而這股浪潮之猛，遠超她的想像，至今絲毫沒有減退的跡象。

尋求建議和合作的郵件，塞滿了她的郵箱。每天，都有關於CRISPR的論文發表。修改植物基因、改變蝴蝶翅膀的模樣、建立人類疾病的大鼠研究模型……CRISPR的應用遍地開花。不出兩年，這把剪刀就用到了人類胚胎上。3位中國科學家先後實施實驗，嘗試編輯人類早期胚胎中的致病基因。

這把基因剪刀的發現完全是偶然。

CRISPR，讀起來和英文單詞「保鮮盒」一樣，發音帶著一點清新的味道。但它的學術全稱相當古怪——「成簇的規律間隔的短迴文重複序列」。這個繞口的名稱，似乎也暗示著，它不是人類特意創造出的。

在被人類發現前，CRISPR早已在自然界存在了億萬年，是一些細菌基因組上的DNA重複結構。研究者原本以為，它們不過像人類的闌尾一樣多餘。隨著研究深入，科學家逐漸發現，夾在這些重複序列中的奇怪片段，竟是一張張「快照」，記錄著曾經侵犯過它們的病毒遺傳信息。一旦發現特定病毒再犯，細菌體內來回巡邏的蛋白質「哨兵」，能快速將病毒的DNA切割成片段。

沒想到，最古老的細菌免疫系統，轉身變成了人類最前衛的基因剪刀。2012年，杜德納和合作者卡朋特首先提出，由於CRISPR系統特有的DNA切割功能，它可以作為新一代的基因編輯工具，人類完全可以對這個系統進行「編程」。刪改指定的DNA序列，就像電腦編輯文字一樣。

基因剪刀的發現，也意味著，對那些魔鬼般的致病基因，人類或許可以乾淨利落地切下，然後組裝上正常的健康基因。

在世界上許多地方，人們仍被遺傳病的詛咒籠罩著。委內瑞拉馬拉開波湖邊的一個小村莊，有著世界上最高的亨廷頓舞蹈症發病率。那兒的湖水像天空一樣湛藍，但患者的臉卻因疼痛而扭曲，腿萎縮得像樹枝一樣纖細。

幾年前，韋克斯勒回訪這個她曾深入研究的村莊，遇見了40歲的西羅。他是一位父親，也曾是一個優雅的鼓手，一個健壯的漁民。但疾病逐漸摧毀了他，他的身體不受控制地扭動著，他14個孩子中的10個，被診斷為亨廷頓舞蹈症。因為一個世代相傳的基因，他們的命運，在出生之前就已註定。

改造基因，似乎成了解除咒語的唯一辦法。

新一代基因剪刀，必須更精細，更安全

早在1963年，DNA雙螺旋結構才被發現10年，便有諾貝爾獎得主大膽預言，基因治療手段的出現，「只是時間問題」。

1990年9月14日，這一預言第一次成為現實。醫生「用顫抖的雙手打開閥門」，將白細胞重新輸回一個14歲女孩體內。這位長期被各種細菌感染折磨的小病人，患有重症聯合免疫缺陷病，由於遺傳突變，她的免疫系統幾乎完全失靈。然而，她的白細胞在接受基因改造後，幾乎恢復了正常功能。

主治醫生安德森在才創刊的《人類基因治療》雜誌上發表了一篇文章。標題就一個詞——「開端」。

「人類從此開始揮舞上帝的手術刀，修改自身的遺傳信息，對抗億萬年進化留給自己的病痛折磨。」在《基因編輯簡史：上帝的手術刀》一書中，浙江大學生命科學研究院教授王立銘寫道。

不過，人類當時揮舞的這把手術刀，還沒那麼好用。它利用失活病毒侵染人類細胞，將DNA片段送入細胞內，但只能簡單地插入序列，不能刪除或替換。對亨廷頓舞蹈症及許多其他遺傳病，這一方法並不奏效。

更重要的是，這些病毒的安全性也很難保證。

1999年，一個名叫傑西的美國年輕人，在基因治療臨床試驗中不幸去世。這個患有罕見代謝遺傳病的高中畢業生，義無反顧地接受了試驗，但最終因病毒引起的強烈免疫反應死亡。

此後，更糟的消息傳來，一項基因治療手段，竟導致5個兒童患上了白血病。問題同樣出在不聽話的病毒上，它們將外源基因插在了人類基因組的關鍵區域，誘發了白血病。

不聽話的病毒，逐漸讓人類失望。上世紀90年代，超過500項基因治療臨床試驗展開，但沒有一項推進到大規模臨床試驗階段。人類不得不繼續研發新一代基因剪刀，它應當更精細，更安全。

新武器被稱為基因編輯技術。王立銘解釋，它起碼得有「三件套」——GPS、剪刀和針線，不僅能精確地找到手術部位，還能細緻地剪切縫補。

在發現CRISPR前，科學家已研發出兩款基因編輯工具，但它們相當笨重，操作流程極其繁瑣。源自細菌體內的CRISPR，堪稱「蠅量級選手」，不僅大幅減少了基因編輯的工作量，而且操作簡易，極大降低了基因編輯的門檻。

這把新型基因剪刀，已被用來對付韋克斯勒渴望打敗的魔鬼。

不久前，科學家用患有亨廷頓舞蹈症的小鼠做了實驗。研究人員利用CRISPR，矯正了它們腦細胞中的致病基因。「奇蹟」沒有發生，這些小鼠未能恢復到健康水平，但運動能力得到了一定改善。

這遠遠不足以破除詛咒。即便亨廷頓舞蹈症患者能被成功治癒，他們的後代仍有50％的概率遺傳致病基因，重蹈他們的命運。

對生殖細胞的基因改造，似乎才是終點。然而，它激起了倫理爭議。

閘門打開，要避免基因多樣性遭到破壞

在CRISPR基因剪刀剛被發現的頭兩年里，杜德納不太願意討論倫理問題。

「這離我們太遙遠了，現有科學研究還沒到那一步。」這位生物化學家抱怨。

CRISPR技術本身還存在尚未完全攻克的難題，比如「脫靶效應」。這把大自然賦予的基因剪刀，有時並不能精準識別目標DNA序列，給基因編輯的安全性帶來威脅。

但隨著CRISPR快速應用到各個領域，杜德納開始輾轉難眠。「人類將試驗改造精子、卵細胞或胚胎基因，試圖創造可遺傳的改變，這似乎註定不可避免。」

最近針對人類胚胎基因的改造實驗，更是成功降低了脫靶效應。

就在今年年初，對改造生殖細胞，美國國家科學院也首次鬆了口，發布了《人類基因組編輯：科學、倫理和管理》報告，建議在嚴格的監管和風險評估下，基因編輯技術可用來改造人類生殖細胞和胚胎，但僅限於治療先天遺傳疾病。

許多人擔憂，閘門如果進一步打開，會不會有人想設計「完美寶寶」。

在不少科幻小說中，一個階級徹底固化的社會將因此成型。有錢人可以任意改造後代基因，讓孩子成為智力「超人」，底層人向上流動的通道將被鎖死。

但在現實中，「完美寶寶」還太遙遠。身高、相貌、智力等特徵，由許多基因共同控制，科學家尚未完全掌握。目前，基因剪刀最可能影響的，是那些由單基因控制的遺傳疾病。

更多科學家憂慮，基因多樣性會遭到破壞。

有些致病基因看起來「很壞」，但在特定地區和時期，卻能讓整個人類物種免遭毀滅。比如腫囊性纖維化是一種隱性單基因遺傳病，能導致各個器官水腫，甚至危及生命。但僅從父親或母親那裡遺傳了一個基因拷貝的人，不僅不會發病，反而可能對霍亂、痢疾和肺結核擁有額外的抵抗力。鐮刀型貧血症基因的雜合子，也天然能夠抵抗瘧疾。

杜德納深知這些風險。但另一方面，每天都有被遺傳病困擾的人向她求助。有一封郵件令杜德納印象深刻，一個26歲的女孩詢問，是否應切除雙乳及卵巢，因為她攜帶了BRCA1基因突變，有60％的概率患上乳腺癌。但即便她沒有發病，倘若她選擇生育，她的致病基因仍可能遺傳下去。

如果沒有基因剪刀，對於這些人而言，生命就像一場賭局。

比如韋克斯勒。在收集了4000份患者血樣後，她終於找到了亨廷頓舞蹈症的致病基因，並研發出容易操作的疾病檢測方法。然而，她自己從未做過測試。這位專門研究基因的遺傳學家說：「有時候，生活在模稜兩可的不確定性中，反而好一點。」

她永遠無法忘記那天，父親在餐桌上告訴她和妹妹，母親突然發病了，她們也有50％的幾率患病。之後的歲月里，常去博物館、愛聽古典音樂的母親，終日躺在鋪滿羊毛的病床上。因為她不住地顫抖，身上傷得青一塊紫一塊。直到她去世後，韋克斯勒才覺得，那個熟悉的母親回來了——至少她不再發抖了。

在可預期的未來，有效控制風險後，基因編輯也許能幫助不少遺傳病家族打破詛咒。但很可惜，正是因為了解與理性，72歲的韋克斯勒一生未做母親。

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