期待在研乙肝新葯FXR激動劑更進一步的臨床數據

慢性乙肝病毒感染是導致全球肝病負擔的一個主要因素。幾個HBV靶點（病毒和宿主）目前正在研究，旨在研發出避免終身用藥去維持病毒抑制潛在療法。HBV的感染似乎會改變膽汁酸代謝和影響人類法尼酯衍生物X受體 (FXR)路徑。FXR激動劑靶向肝細胞並且近期已有研究表明其在體外環境中具有抗HBV活性。

EYP001是一種合成特異性FXR激動劑即將進入臨床測試（目前該葯已經在進行臨床1期研究）。發表在首屆乙肝治療終點工作組（Hepatitis B Treatment Endpoints Workshop）大會上的這則研究是關於 EYP001 在體外和體內的條件數據，這些數據支持該葯在慢乙肝患者中進行臨床測試。

在不同的HepaRG細胞和原代人肝細胞（PHHs）中對 EYP001進行測試，兩種環境都支持HBV完成整個生命周期的複製。這些細胞被用來自穩定轉染HepaRG2.2.15細胞系（培養基中每個細胞100個基因組當量）的HBV接種物感染。病毒mRNA，DNA和蛋白，表達宿主細胞FXR和FXR調節基因SHP ,APOA1，NTCP,CYP7A1 和 CYP8B1 被使用標準的 qPCR 技術和商業化設備進行評估。比格犬和Wistar漢諾威大鼠被使用遞增劑量的 EYP001 或媒介物每日灌胃。觀察這些動物每日的臨床跡象和飲食情況。

EYP001 抑制 HBsAg 和 HBeAg 以 IC50 在1μm範圍。相似的 HBV DNA 和 HBV RNA 分泌被抑制以 IC50 也是在1μm範圍。pre-g 和 pre-core HBV mRNA，細胞內 rcDNA 被抑制，並觀察到定量cccDNA下降幅度達70%。EYP001 的作用獨立於NTCP抑製劑環孢素A，提示FXR作用於HBV是發生在進入後階段。

EYP001 和 HBV 感染對 FXR 的陰性對照基因有相反的作用。在HepaRG2.2.15細胞系中，HBV誘導FXR mRNA表達小幅度增加，但對FXR調節基因沒有作用，但在PPH中對這些基因具有一些調整作用。在兩種肝細胞模型中，EYP001 能增加 SHP 的表達並抑制 FXR 自身，並且基因也處於陰性對照之下。沒有觀察到對 NTCP 和 CYP8B1 有作用。總的來說，FXR 激動劑 EYP001 能干擾 HBV 複製在進入後階段，並似乎影響 cccDNA的轉錄活性。在聚合酶抑製劑拉米夫定的基礎上加用 FXR 激動劑能增強對HBV D NA 合成的抑制作用。在非臨床毒性研究中，以任何劑量水平在大鼠和狗中均未觀察到測試項目相關的臨床跡象。沒有觀察到不良反應事件用藥水平是建立在120mg/kg/天。

特異性 FXR 激動劑 EYP001 在全病毒周期肝細胞模型中抑制HBV 的複製。抗病毒作用機制可能是定位於進入後水平且伴隨著對病毒cccDNA轉錄活性的影響。在大鼠和狗中進行的 EYP001 安全性條件評估支持該葯進入臨床進行進一步深入的測試。

在該葯已經完成的 Phase 1a 期臨床評估中，各個劑量組受試者的安全性和耐受性均表現良好。

該葯的安全性，葯代動力學（PK）和藥效學（PD）分析結果符合既定的FXR生物學特徵，即跟該化合物早期被開發用於非酒精性脂肪肝治療觀察到的結果相符合。特別要指出的是，C4（7α羥基-4-膽固醇3酮）和成纖維細胞生長因子19（FGF19）的血漿濃度變化的水平和模式與 60mg 至 500mg 劑量範圍的 FXR 激動相一致，在用藥15天的周期中。

相關結果已在今年早期舉辦的歐洲肝病學會年會上進行公布，研究方法為：將EYP001或安慰劑用於10組隊列的年輕男性（每組隊列6名用藥，2名安慰劑）。前6組隊列患者接受單劑量EYP001 30,60,120,250,500和800 mg的用藥。4組隊列在15天內接受多次劑量。

彼時，已有46名受試者完成給葯，安全性和耐受性對所有隊列受試者良好，沒有治療相關的停葯或嚴重的不良事件（SAE）。不良事件一般為輕度，大多數與研究藥物無關。 在500mg和800mg的受試者中有短暫的噁心或消化不良報告。 EYP001的PK線性高達500mg，Tmax為2.3-2.5h，T1 / 2為1.4-2.4h。 在800mg時，觀察到暴露的線性增加較小，並且吸收有些延遲。藥物消除期在所有隊列中相似。

此外，已發表的體外研究數據確認EYP001能抑制HBV顆粒的釋放，其類似於替諾福韋（TFV）或恩替卡韋（ETV），而在聯合用藥時呈現出疊加效應。

EYP001 單藥用葯能抑制病毒蛋白（HBsAg 和 HBeAg）產生，降低cccDNA和pgRNA，而替諾福韋或恩替卡韋單藥用葯時在體外環境中對這些HBV標誌物的效果微不足道。

EYP001 是一種合成的法尼醇X受體（FXR）激動劑，擁有良好的口服用藥條件。第一個 Phase 1 期臨床設計用於評估該葯在健康志願者的安全性，耐受性和葯代動力學。另外一個正在開展的 Phase 1 期臨床是評估該葯在慢乙肝患者中的安全性，食物影響和葯代動力學，相關結果有望最早在今年年末或明年上半年公布。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！