顛覆CRISPR？基因編輯領「黑馬」公司融資上億美元，遭學界質疑

CRISPR-Cas9，這一基因編輯領域「殺手鐧」級的工具，其地位近日卻遭遇「挑戰」。

挑戰來自於一家基因編輯領域的後起之秀——Homology Medicines 公司。

Homology Medicines 的總部位於美國馬薩諸塞州貝德福德市，這家創業公司目前已經募集了1.27億美元。Homology 正在研發一類新型基因編輯工具，該工具據稱有潛力突破現有基因治療和基因編輯（如 CRISPR）的技術瓶頸：它使用腺相關病毒（Adreno-Associated Virus , AAV ）載體對人體基因進行修復，無需像CRISPR一樣解旋DNA雙鏈結構。

如果傳言屬實，Homology研發的這項技術將會成為最安全、最便捷的基因編輯技術，能有效地糾正致病基因的缺陷，未來可用於治療遺傳性疾病。

然而，這項最新的研究成果似乎並不被學術界看好。

圖丨華盛頓大學生物學家大衛·羅素（David Russell）

華盛頓大學生物學家大衛·羅素（David Russell）表示，這家公司的基因編輯技術並未得到學術界的廣泛認同，卻仍在募集大量的資金投入技術研發，「這讓我覺得有點瘋狂」。

Homology 公司創立於 2015 年，致力於推廣基因編輯專利技術轉化應用於罕見病治療。這家公司目前已經在基於人體腺相關病毒載體的基因編輯和基因治療方面儲備了諸多的基本技術專利。

Homology 公司正基於自然發生的同源重組（homologous recombination）現象，研發新一代的基因編輯技術，該技術允許人工製造的健康基因被載入腺相關病毒（AAV），然後通過AAV把健康基因導入致病細胞，使得健康的基因蛋白在細胞中發揮作用。

目前，通過其他基因療法，健康基因序列也可以進入致病細胞發揮作用，只是在細胞死亡之後，健康基因的作用也相應終止。但是通過Homology公司的「同源重組」技術，健康基因直接和致病基因交換位置，以致於在細胞分裂的時候，分裂出來的新基因也將具有健康的基因序列。

除了這種新型的基因編輯技術，Homology還有一個核心產品，那就是基因編輯專有技術平台AMEnDR。而Homology公司正在進行中的研發項目已經涵蓋了多種罕見病，例如CD34陽性疾病、囊性纖維化、杜氏肌營養不良症（DMD）等。

理論上來說，Homology的「同源重組」技術之所以比其他的基因療法更安全，就在於該技術就在於該技術無需解旋DNA雙鏈，也無需使用外源性的核酸酶Cas9，而是基於宿主本身自然發生的同源重組效應實現基因編輯。

Homology公司基於同源重組的技術確實是有可能實現的。事實上，羅素曾在1998年首次提出，如果病毒運載的DNA雙鏈結構與特定基因高度相似，存在一定的可能性，在細胞分裂時，DNA突變序列會被正常的序列所替代。

然而，這種DNA修複發生的可能性極低，在1000個細胞中也許只有1個能被成功編輯，這對於根治遺傳性疾病來說還遠遠不夠。科學家們對此知之甚少，因此這種技術並未得到廣泛應用。

圖丨Homology公司聯合創始人薩斯瓦蒂·查特傑(Saswati Chatterjee)

然而，Homology卻認為自己有「獨門絕招」。在今年5月召開的基因和細胞治療專家年會上，公司的聯合創始人、加州杜阿爾特市希望之城國家醫療中心（City of Hope National Medical Center）的科學家薩斯瓦蒂·查特傑（Saswati Chatterjee）表示，該技術已經能有效實現對超過50%細胞進行編輯。

在這裡，我們不得不簡單介紹一下Homology公司的聯合創始人查特傑，她確實是一位病毒研究的專家。在創建Homology公司之前，查特傑的研究主要集中在骨髓樣本中的腺相關病毒。

新病毒的不斷發現推動了基因治療領域的快速發展，因為新的病毒載體能讓科學家們將基因編輯工具送入不同的器官，如腦或肝組織，將基因插入特定細胞中。而查特傑在先前的研究中發現了17種新型病毒，並申請了專利。

羅素也認為，如果能利用簡單的病毒載體，在無需核酸酶的條件下實現50%的編輯效率，將會是該領域的一項重大突破。

圖丨斯坦福大學生物學家馬修·波特斯（Matthew Porteus）

但毫無疑問的是，目前基因編輯領域的「當紅炸子雞」仍然是CRISPR。由於Homology公司呈現的數據不足，CRISPR基因編輯技術的專家、斯坦福大學生物學家馬修·波特斯（Matthew Porteus）和包括羅素在內的諸多科學家都對「同源重組」技術的實際效果心存疑惑。對此，查特傑表示，論文已經投稿準備發表，實驗數據會令質疑者信服。

哈佛大學生物學家、DNA修復技術的專家斯蒂芬·埃洛格（Stephen Elledge）受雇成為Homology公司的科學顧問。他表示，研究正在不斷深入，現有結果還不足以充分說明問題，但他認為現有數據已經足夠「搶眼」，未來值得期待。

看得出來，Homology公司對自家僅用病毒實現基因編輯的技術信心滿滿。

圖丨Homology公司CEO Arthur Tzianabos博士

「新技術的誕生常常伴隨著無盡的阻力」，Homology公司的CEO亞瑟·斯內伯斯（ Arthur Tzianabos）說。他認為，當早期實驗室階段產生的研究成果步入產業界轉化為產品時，總會經歷一些頗為艱難和曲折的過程，公司正在進一步開展科學研究，對已有數據進行充分驗證，同時期望獲取新的研究成果。

斯內伯斯也透露了Homology Medicines的偉大願景：希望通過自主研發的技術根治鐮狀細胞貧血，這也是CRISPR力爭實現的目標。

其他的創業公司也在進行相關的研究，但總體來說，編輯效率不如Homology高。比如說，羅素就創立了一家名為Universal Cells的公司，為器官移植供應特定細胞。另一家名為LogicBio的公司則融資500萬美元，用於研發治療兒童遺傳性肝病的新技術。

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查特傑強調，Homology的基因編輯技術將會躋身主流，投資者也將紛至沓來。

事實確實如此。2016年5月，這家初創公司已經獲得由5AM Ventures和ARCH Venture Partners領投的A輪4350萬美元融資。值得一提的是，後者還領投中國科學家楊璐菡創辦的生物技術公司eGenesis。今年8月，Homology則完成了由 Deerfield Management 領投的B 輪 8350 萬美元融資。而那些錯過CRISPR技術的投資者，無疑也會對這一嶄新出爐的基因編輯技術抱有期待。

Homology公司最新研發的技術究竟能否「撼動」CRISPR在基因編輯領域的地位，讓我們拭目以待。

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