這些基因突變可能是被冤枉的

作者：解螺旋.麥子

導語

一直以來，我們都認為某些基因突變會導致疾病，而關於這些基因突變的研究似乎也證據確鑿，但就是有人表示不服！

Daniel McArther，麻省總醫院的遺傳學家，近日公布了他的分析結果，巔覆了一大波基因-疾病關聯，那些原本我們確信會導致某種疾病的基因突變，原來只是「披著狼皮的羊」，或至少是證據不充分的。

Daniel McArthur

緣起

2012年，他在麻省總醫院開設了自己的第一個實驗室。他本來是想要找到導致罕見肌肉疾病的基因突變，那就需要兩項數據：患者的基因組序列和沒有這類疾病的人的基因組序列。如果某個突變患者中更常見，那它就有可能是病因。但問題是，他找不到足夠的對照組的序列。他需要很多外顯子，雖然研究人員也做了上千例測序，但現有的數據都還不夠，還沒有人把它們收集到一個統一的、標準的資料庫里來。

所以MacArthur喊他的小夥伴來跟他分享數據。他還在基因測序重鎮，麻省的博大研究院有一個職位，他收到的很多數據都和這裡有關。

這就是史上最大的遺傳學研究項目之一：外顯子集合資料庫（Exome Aggregation Consortium, or ExAC）。

成果

到2014年，MacArthur的團隊及合作者已經收集到了60,706名來自各民族人群、符合一定健康條件的外顯子數據，已經相當靠譜。那年10月，他們就在聖地亞哥的美國人類遺傳學會的年度會議上發布了這個資料庫，研究者和醫生們很快就意識到，ExAC能幫他們重新認識遺傳風險。

對這個資料庫的分析最近發表在Nature上。他們對人類基因突變資料庫（HGMD）中192個被認為致病的突變（DM）進行了文獻回顧，結果134個被重新分類。這192個突變包括：1）全球等位基因頻率>1%的有75個；2）全球等位基因頻率1%的有117個。分類包括：DA：疾病相關；BT：良性特徵；IE：證據不足；CE：分類錯誤。

剔除DA和BT之後，又對剩下的173個根據美國醫學遺傳學和基因組學學院 （ACMG）標準進行了第二輪分析，其中118個被重新歸類為良性（B），45個可能良性（LB），10個突變意義不明（VUS）。

下面這個表格包含下全球等位基因頻率>1%的75個突變，分類一欄中分別為「第1輪分析-第2輪分析」的分類結果，來看看有沒有和你的研究相關的吧：

編譯自Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans, Supplementary Tables

這些基因突變，有些屬於小眾研究，但有一些非常不幸地產生過比較大的影響。而重新鑒定工作也花費了大量人力去追根溯源。比如被認為和卵巢早衰有關的DMC1突變，2008年由Mandon-Pepin報道，但所取樣本均來自塞內加爾，並且與疾病之間的關聯不緊密。無獨有偶，在一項2011-2013年的山東大學的國自然項目中，對大樣本中國漢族卵巢早衰人群進行了基因突變篩選，排除了DMC1與漢族卵巢早衰的關聯，同時排除的還有SKP2、P27等。

不過，如果你的研究曾經以這些基因突變為基礎，中槍了也不用太慌。作者也指出，ExAC的不足之一，就是來自亞裔、非裔、拉美和其他非歐洲血統的數據太少了，我們關於遺傳多樣性的視野仍然較窄，在一定程度上還是阻礙了人們理解基因如何影響疾病。所以如果你的研究確實證明了某基因突變和疾病的關係，不妨和McArthur分享啊。

參考資料：

1．A radical revision of human genetics

2．Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans

3．Cytogenetic analysis of 531 Chinese women with premature ovarian failure

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