面對乳腺癌化療的這7個問題，連專家們都「糾結」了

作者：渝小蘇、古若

來源：醫學界腫瘤頻道

到底哪些乳腺癌患者可以不做化療？Ki67到底多少才算低？Ki67與基因檢測結果不一致怎麼辦？HER2陽性患者的輔助化療方案如何選？患者可以不化療但本人堅持化療時怎麼辦？

如果你正在為這些問題而糾結，請隨《醫學界》記者「穿越」到昨天的上海國際乳腺癌論壇現場，一探究竟！

10月21日，在第11屆上海國際乳腺癌論壇的「乳腺癌分類治療時代早期輔助化療策略」專題討論上，5位國內重量級腫瘤專家匯聚一堂，上演了一場妙語連珠的巔峰辯論。

專題討論由軍事醫學科學院附屬307醫院的江澤飛教授擔任主持，廣東省人民醫院廖寧教授、福建省腫瘤醫院劉健教授、山東省腫瘤醫院王永勝教授、浙江省腫瘤醫院王曉稼教授擔任討論嘉賓（下圖）。

專題討論主持人 江澤飛教授

討論嘉賓（從左往右：王曉稼教授、王永勝教授、廖寧教授、劉健教授）

江澤飛教授在開場中指出，數十年來St. Gallen共識對乳腺癌治療推薦的依據從最開始的腫瘤個數和大小到受體表達（HER2、ER、Ki67等）、脈管癌栓，已經進展到現在最熱門的21、50甚至70個基因的分子類型（見圖1），這一系列的演變可以說明乳腺癌也正在步入「個體化治療」時代。

圖1：近10年St. Gallen共識中基於乳腺癌分子分型的治療推薦變化歷程

但是，科學的進步並不能避免治療方案選擇上的爭議。

焦點問題1：到底哪些乳腺癌患者不需要化療？

江澤飛教授提問：對於使用內分泌治療的淋巴結陰性乳腺癌患者而言，不同OncoType Dx複發評分（RS）組的化療獲益並不一致。有證據顯示，RS低於18分不用加化療，高於30分加化療，18~30分可以不加（見圖2）。

那麼臨床上到底哪些病人可以不做化療？在年齡、腫瘤大小、淋巴轉移數目、受體、HER2、Ki67等指標中，哪些指標能夠幫助我們做出不化療的選擇？

圖2 他莫昔芬治療的淋巴結陰性乳腺癌患者不同Oncotype Dx複發評分組的化療獲益

廖寧教授：對於我來說，在臨床實踐中如果可以進行21個基因檢測且腫瘤直徑＞0.5cm，必須按照Oncotype 21個基因的複發評分做出選擇（見圖3）。如果無法進行基因檢測，根據NCCN指南1級證據，若腫瘤直徑＞0.5cm且ER陽性，需要做輔助化療。

江澤飛教授提問：如果腫瘤在2cm以內，淋巴結無轉移，ER、PR、Ki67都很好的情況下，是否會只因為患者相對年輕（例如32歲）而傾向化療？

劉健教授：我會考慮化療。因為從現在年輕患者的基因二代測序情況來說，他們的突變位點數目明顯多於年長患者，說明他們會有更多未知的致病因素。並且，年輕患者卵巢功能旺盛，內分泌治療相對有限，因此化療可能是有必要的選擇。

王曉稼教授：我對劉健教授的觀點略有補充。我很希望這類患者不要化療，但不一定能說服患者不化療。個人認為，年齡是是否決定化療的重要因素，但病理結果等也很重要。

廖寧教授：我不太同意劉健教授的觀點。年齡不是決定是否化療的唯一因素。對於臨床實踐來說，患者的年齡、受體的分類、21個基因的Oncotype Dx複發評分、Ki67等都會影響化療選擇。

江澤飛教授總結：個人認為，年齡是能夠接受治療的重要因素，也可能是預後不良的因素。但年輕患者是否化療更獲益，仍然不好說。年輕患者如果激素受體陽性，可以考慮接受卵巢抑制加他莫昔芬，甚至延長他莫昔芬的療程。

總而言之，激素受體陽性患者，由於內分泌治療可以延長患者生存期，能夠進行更強的激素治療，化療的作用可能會減弱。但是，如果Ki67與基因檢測結果不一致，或HER2結果不確定，或不同單位的ER表達水平為3%或者弱陽性的時候，我認為都需要考慮化療。

焦點問題2：Ki67 小於多少才能作為不化療的依據？

江澤飛教授提問：現如今，Ki67受到了越來越多的重視。有人說Ki67低可以不化療，高可以化療，那麼Ki67低到多少才叫低？

廖寧教授：在病理學檢測中，Ki67在14%~30%的區段是最難重複的區段，它的可重複性和一致性比較差，也就導致在國際指南中Ki67 14%、20%或30%都曾作為標準切點。因此個人認為，14%、20%、30%都不是絕對低的標準，只有Ki 67＞50%才算高值。

王永勝教授：我的觀點比較保守。15%以下確實是低，15%~20%基本上也會認為是低風險。

王曉稼教授：10%以下確實比較低，超過20%算高。

江澤飛教授總結：我認為15%以下算低，30%以上算高。當Ki67作為預後判斷的時候，是以Ki67 14%為切點算出來的，而St.Gallen前年就在討論是否以20%作為標準，因此這個問題仍然存在爭議。如果臨床上遇到Ki67 16%的患者，在做出不化療的決定時請一定要謹慎。

焦點問題3：Ki 67 與基因檢測結果不一致，看哪個？

江澤飛教授提問：如果有一個患者，Ki67 40%，有接受化療的條件，而他的基因檢測結果是10分可以不做化療，請問您會相信哪個？

劉健教授：我信Ki67。

廖寧教授：如果是標準的Oncotype Dx複發評分，我會更相信基因檢測結果。

江澤飛教授總結：如果Ki67超過30%，可以做基因檢測，但我不會根據檢測結果決定患者不做化療。這家基因檢測公司再靠譜，也難以否定Ki67 30%以上對患者造成的不良預後。也就是說，如果不做化療，患者難以承受Ki67高可能帶來的風險。

焦點問題4：三陰性乳腺癌，輔助化療方案如何選？

江澤飛教授提問：乳腺癌的輔助化療方案經歷了從2006年AC（多柔比星/環磷醯胺）方案到2008年TC（多西他賽/環磷醯胺）方案，直至2013年AC-T（AC序貫多西他賽）方案的變化。現在可以肯定的是，紫杉和蒽環兩類藥物難以互相替代。那麼對於年輕的三陰性乳腺癌患者，如無淋巴轉移，您會更傾向於哪一個化療？是短程化療還是8個周期的化療？

劉健教授：我會選擇AC-T的 8周期化療。

廖寧教授：對於三陰性乳腺癌，會選擇AC-T序貫治療。

王永勝教授：如果腫瘤負荷不大，選TC方案；如果腫瘤負荷比較大，選AC-T。

王曉稼教授：我會選AC-T的 8周期療法。

江澤飛教授提問：好的。那如果選AC-T，T方案是選擇紫杉醇的周療或雙周療，還是多西他賽的3周療法？

劉健教授：我會選擇多西他賽3周療法。

王曉稼教授：3周，因為患者淋巴結沒轉移，也不用放療，只是因為三陰性而需要加紫杉類化療，所以我認為3周是可以的。

江澤飛教授：另外一個問題是關於TC方案。之前TC都是4個周期，但是今年ASCO會議上有延長至6個周期的研究，那麼臨床上哪些病人會選擇TC 6周期化療？

王永勝教授：目前我們沒有做過6周期，都是TC 4周期。

江澤飛教授提問：假設病人是65歲，不選擇AC-T方案的情況下，TC會不會選擇6個周期？

王永勝教授：患者做不了AC-T 8周期，可能對化療耐受比較差，那麼延長TC方案對病人不一定有效果。

劉健教授：我可能會考慮6周期。因為病人可能會對蒽環有禁忌，而複發風險很高，4個周期是不夠的。今年ASCO也提出了證據，因此6個周期對這部分病人應該是有作用的。

廖寧：如果TC，我們做標準的4個周期；如果是TAC方案我們做6個周期。

江澤飛教授總結：下面這張表（表1）展示了我之前說過的觀點：術後輔助化療3個方案足以。從表中的入組人群可以看出，AC與TC比較接近，而TC似乎療效更好一些。而AC-T的入組人群則是那些三陰性高危（淋巴結陽性）患者。

應該認識到，不同入組人群相同方案的療效是不一樣的，我們不能一個化療方案「打天下」。我們儘管無法做到一個病人一個化療方案，但至少可以做到在精準時代基於分類的標準化療。

表1：術後輔助化療的推薦方案（來自江澤飛教授幻燈片）

焦點問題5：如果確實不需要化療，患者要求化療怎麼辦？

廖寧教授：我會拒絕給病人化療。如果患者一定要求化療，可能會讓患者去其他醫院。

王永勝教授：以前我堅持原則不給患者化療，但是後來我發現，一些患者去其他醫院做AC-T或者TAC的化療，做得太過了反而對患者有所傷害。因此現在我可能會給做AC或TC的4周期小劑量化療，這樣可能會比患者去其他醫院要好。

王曉稼教授：會勸他，但取決於患者選擇。比較同意永勝教授的意見。

江澤飛教授總結：如果3~5年前，當你很有信心地對患者說不化療不會出問題，而他複發後回來找你的時候，你的內心可能會很糾結；如果複發之後找其他的醫生，你之前的建議也可能會受到挑戰。因此我們希望大家基於循證給予意見。那麼，如果患者堅持化療但實際不需要時，一種方案就是拒絕給患者化療，另一種就是與其出去亂化療，還不如我給你好好地做小劑量的化療。另外，在這種時候做基因檢測以預留相關數據是有必要的。

焦點問題6：鉑類在三陰乳腺癌化療中的地位

江澤飛教授提問：在三陰乳腺癌早期化療中，我們可以用AC-T或者AC等方案，那麼有沒有直接用TP（多西他賽/卡鉑）的或者AC-TP的嘗試？

劉健教授：在早期乳腺癌輔助治療目前不用鉑類，因為還沒有更多的證據。

廖寧教授：如果確認患者BRCA或者BRCA2突變，有證據表明在輔助治療時可以加鉑類。

王曉稼教授：如果術前新輔助治療可能會加鉑類，術後不會加。

焦點問題7：HER2陽性乳腺癌患者，輔助化療方案如何選？

江澤飛教授提問：如果患者確定HER2陽性，應用曲妥珠單抗的情況下，化療可以做減法。假設患者40歲，淋巴轉移5個，ER/PR陰性，HER2陽性的患者，輔助化療方案選擇？

劉健教授：我會選擇AC-TH（多柔比星/環磷醯胺序貫多西他賽/曲妥珠單抗）。

廖寧教授：優選TCH（多西他賽/卡鉑/曲妥珠單抗）6周期化療，因為TCH之後可以進行放療，畢竟有腋窩淋巴結轉移。

王永勝教授：風險偏高的我會側重AC-TH。

王曉稼教授：同意永勝教授。

江澤飛教授：廖寧教授的看法代表部分專家的觀點，他們認為TCH6周期完成時間可能快一點，但是現實情況下AC-TH做得快一些時間和TCH類似。我個人不反對用TCH方案，但是幾乎不用，因為多西他賽聯合鉑類的骨髓抑制非常重，儘管能進行短效或長效保護，但會加重病人管理的困難程度，因此我會傾向做AC-TH。AC-TH的另一個好處是：由於HER2的檢測需要時間，可以先上AC，如果HER2複查陰性，可以序貫T，如果HER2陽性，再加上H。

還有一個問題就是，除了以上說的這些公認方案，TC4-H（4周期多西他賽/環磷醯胺聯合曲妥珠單抗）、TH（多西他賽聯合曲妥珠單抗）、H+內分泌（曲妥珠單抗聯合內分泌治療）這三個方案都寫入了《2016輔助治療專家建議》中（表2），但是這些方案來源自小樣本（入組人群400例左右）、無對照的臨床研究。請問這幾個方案的認可度和使用頻度是？

表2：2016年《HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識》中輔助治療的專家建議

廖寧教授：我們需要基於臨床研究證據決定臨床實踐。對於HER2+，如果腫瘤直徑＜0.5cm，化療聯合曲妥珠單抗治療的指南證據級別是2B；如果腫瘤直徑0.5cm-1cm，我們沒有特別高級別的證據，但有化療序貫曲妥珠單抗的研究證據，除非患者年齡＞70歲不考慮化療。如果腫瘤直徑大於1cm，化療序貫曲妥珠單抗是標準治療

王永勝教授：TC4+H、TH方案我們都在使用，但是限定在淋巴結陰性的病人。

王曉稼教授：基本認可，但是H+內分泌方案會慎重，臨床用的比較少。

江澤飛教授總結：對於一些患者無淋巴結轉移、HER2陽性，能做內分泌治療的患者來說，可以考慮不做那麼強的化療而進行TC4+H治療，況且現在很多地區曲妥珠單抗已經進入醫保。TC4-H的方案儘管來自單臂300多例患者的結果，但3年DFS是98%以上，個人認為這是無需並且無法做對照的小腫瘤可以選擇的方案。因此，對於如HER2陽性、淋巴轉移陰性或1-2個，ER/PR陽性的病人，可以用TC4+H，但是更多的病人可以推薦AC-TH。

同意以上專家的意見，最後一個H+內分泌方案適用於年齡大、ER/PR陽性、HER2陽性的患者，可以考慮化療豁免而不做化療，但需要謹慎；如果患者ER/PR陰性，HER2陽性，我認為應該選擇TH方案。

表3：乳腺癌輔助化療策略總結（來自江澤飛教授幻燈片）

記者後記：看完這一場精彩紛呈的專題討論之後，回想起江澤飛教授在現場拋出的第一個重磅問題「在目前精準醫學時代，化療地位加強、依舊，還是開始減弱？」，相信您的心目中已經有了答案。

正如專家討論中所說，目前乳腺癌精準醫學方面的成果還不理想，化療地位不應該減弱，而是應該有所加強。

在如今，我們應該摒棄對所有患者「一視同仁」的化療方案，雖無法做到完全的「私人定製」，也應強化正確的「分類治療」理念。我們應該遵循可靠的臨床證據，綜合腫瘤信息和遺傳學信息對患者進行更加科學合理的分類，盡量讓每一位患者的治療更加「精準」！

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