PNAS：為什麼丙肝疫苗難研發？或與一病毒蛋白有關

健康 10-30

研究發現：E2蛋白部分結構非常靈活，是丙肝疫苗難以成功的原因之一（來源於： Christina Corbaci and Leopold Kong）

丙肝是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，呈全球性流行，影響著全球1.3至1.5億人口的健康。每年新增感染病例約300萬-400萬，每年因丙肝死亡的人數有35萬-50萬人。在我國，有超過4000萬人攜帶該病毒，而且慢性丙肝已經成為引發肝硬化、肝癌的常見且最重要的病因之一。

雖然直接抗病毒藥物的上市大大逆轉了丙肝流行的嚴峻性，但是大多數患者無力承擔高昂的治療費用。而且，考慮到丙肝病毒的潛伏特性，80%的患者在感染後並不會出現任何癥狀，但是暗地裡病毒依然在作惡，漸漸地侵蝕肝臟，所以抗病毒治療通常並不能及時預防病毒對肝臟的損傷。

幾十年來，科學家們一直試圖研發出丙肝疫苗，卻一直未能成功。

近期，美國斯克利普斯研究所（TSRI）的研究團隊找到了疫苗研發難以成功的原因之一。他們發現，一種關鍵的病毒蛋白是阻撓疫苗研發的重要因素。相關研究成果於10月24日發表在PNAS期刊，有望為丙肝疫苗的研發提供新思路。

這一關鍵因子就是HCV病毒的包膜蛋白E2。

E2蛋白

近年來，TSRI 結構生物學教授、Skaggs研究所成員Ian A. Wilson和TSRI 副教授Mansun Law團隊緊密合作，試圖通過研究HCV病毒結構找到疫苗研發的關鍵線索。

2013年，他們成功繪製出病毒包膜蛋白E2的原子結構圖，清晰展示了蛋白與肝臟細胞表面受體結合的位點部分。因為E2蛋白的受體結合位點對於HCV病毒的感染能力是至關重要的，所以它有一段氨基酸序列高度保守。多數抗體之所以能夠中和不同的HCV病毒株，正是通過靶向這一保守位點實現的。

考慮到這些因素，丙肝病毒的受體結合位點被認為是疫苗靶向的「不二選擇」。但是無論是動物還是臨床試驗都發現：即便模擬了E2蛋白，疫苗有能力調動更高水平的抗體，但是它們並沒有展現出高效預防丙肝病毒感染的能力。

疫苗低效率的原因

為了弄清楚疫苗低效率的原因，Wilson和Law團隊與副教授Andrew Ward實驗室合作，藉助電子顯微鏡等先進的結構分析技術，更深層次地解析了病毒E2蛋白的結構，特別是受體結合位點。

依據其結構數據，研究團隊試圖在體外「重組」出E2蛋白，因為其難度遠遠低於從完整的病毒顆粒中分離出包膜蛋白。

結果發現，重組的E2蛋白因為含有許多強大的二硫鍵，所以結構穩定，熔點高達85℃。但是它的受體結合位點結構卻異常鬆散、靈活。

所以，研究人員推測，證實因為蛋白受體結合位點結構靈活，可以呈現出多種構象，所以當它作為疫苗研發的候選物時，勢必會誘導出多種抗體，但是大部分抗體並不能阻止病毒感染。Law教授解釋說：「因為E2蛋白的靈活性，所以用它研發丙肝疫苗很可能並不是良策。」

如何解決問題？

這一最新研究認為，原先用於疫苗研發的候選蛋白E2表現出太多構象，從而大大降低了疫苗的有效性。Wilson教授表示：「我們希望構建出一種相對並不靈活的蛋白版本，從而獲得更好的中和抗體反應，取締不相干的抗體反應。」

之前的研究已經表明，當與中和性抗體結合時，丙肝病毒受體結合位點的構象相對較為簡單。如果疫苗僅僅靶向這些關鍵的構象，那麼勢必將提供高效的預防效果。

下一步，Law 和Wilson團隊計劃設計出一種新的E2蛋白，甚至研發出完全不同的包膜蛋白，確保其受體結合位點構象穩定，從而誘導出靶向HCV的中和性抗體。

備註：文章參考自「Scientists uncover why Hepatitis C virus vaccine has been difficult to make」。

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