大腸癌60年化療歷史

作者：宋芳華

來源：醫學界腫瘤頻道

化療在結直腸癌的姑息治療及輔助治療中發揮了重要作用，分子靶向治療在結直腸癌的治療中也取得了進步，但迄今為止，靶向治療僅能算是「錦上添花」。今天，我們來扒一扒結直腸癌化學治療方案的發展故事。

里程碑事件

自1957年，Heidelberger和他的同事們合成5-氟尿嘧啶（5-Fu）以來，結直腸癌的化療開始走上歷史舞台。

下面的圖表概括了結直腸癌化療的發展進程。值得一提的是，伊立替康和奧沙利鉑均由我們的鄰國，日本的科學家發現和合成的。

圖一：結直腸癌術後化療方案發展過程中的里程碑式事件^[1]

表一：結直腸癌術後化療方案發展過程中的里程碑式事件總結

目前常用的治療方案及使用方法

其中，FOLFOX方案也幾經調整，鑒於藥物療效及藥物不良反應需要兼顧，在經過大量的臨床試驗後，藥物劑量及使用方法不斷演進。

2010年，mFOLFOX6（改良的FOLFOX6）成為標準用法，具體使用方法為：

奧沙利鉑 85mg/㎡第1天，靜脈滴注超過2小時；

亞葉酸鈣 400 mg/㎡ 第1天，靜脈滴注超過2小時；

5-氟尿嘧啶 400 mg/㎡第1天，靜脈滴注；

5-氟尿嘧啶 2400 mg/㎡ 靜脈持續滴注（46~48h）。

每2周重複1次，共化療12次。

mFOLFOX6也是目前NCCN指南優先推薦的術後輔助治療方案。

另一個NCCN指南優先推薦的術後輔助治療方案是CapeOX方案，具體使用方法是：

奧沙利鉑：130mg/㎡第1天，靜脈滴注；

卡培他濱：850~1000 mg/㎡，每日二次口服，共14天，每21天1周期，共8次。

其中，卡培他濱劑量也幾經調整，1000 mg/㎡的劑量來自於歐洲標準，後來臨床實踐發現這個劑量在北美人群中耐受性較差，調整為850~1000 mg/㎡。

FOLFIRI用於轉移性結直腸癌（mCRC）的一線治療或二線治療，在FOLFIRI中，亞葉酸鈣及5-Fu用法同FOLFOX，伊立替康常用量為180mg/㎡第1天，靜脈滴注。

分子靶向治療聯合化療，用於晚期結直腸癌的治療。貝伐珠單抗聯合卡培他濱是晚期結直腸癌的維持治療中較為理想的方案。

抗EGFR治療包括西妥昔單抗和帕尼單抗，用於KRAS、NRAS、BRAF野生型患者。

其中，帕尼單抗在我國尚未上市，用法為6mg/kg體重，每2周1次。

西妥昔單抗用法為250 mg/㎡，每周1次，初次用量為400 mg/㎡，西妥昔單抗的另一用法為500 mg/㎡，每2周1次。

抗VEGF治療的貝伐珠單抗用法為5mg/kg體重，靜脈輸注，每2周1次；或者7.5mg/kg體重，每3周1次。

化學治療方案演進60年的成績

細細數來，從1957年5-Fu誕生以來，60年已經過去，60年在歷史長河中不過是一滴水，60年來，結直腸癌的化學治療這輛馬車到底走了多遠？

從mCRC的中位生存數據，我們能夠獲得一個比較直觀的印象。據統計，接受5-Fu/CF治療的中位生存期為10~14個月，接受FOLFOX/FOLFIRI治療的中位生存為16~23個月，而根據CALGB/SWOG 80405試驗結果，在RAS野生型人群中，接受貝伐珠單抗+化療的中位生存期為31.2個月，接受西妥昔單抗+化療的中位生存期為32個月。這個數字大概從1年邁向2年，在向3年前進。

輔助治療方面，化療聯合手術、放療等對可切除直腸癌進行的綜合治療，提高了患者的生存也已成為專家共識。

60年來，結直腸癌化療方案的不斷演進並不是醫學的無能。醫學是具有實踐性的科學，實踐科學是不能一步到位的，不斷改進的治療方案正體現出了醫學的嚴謹與醫學家們精益求精的精神。

值得一提的是，由於奧沙利鉑的神經毒性，醫學家們現在正在討論是否需要將輔助化療的6個月縮短為3個月，義大利的TOSCA臨床試驗正在研究這個問題。如果能夠證明3個月的治療療效不劣於6個月，FOLFOX方案又將更新換代。

【參考文獻】

1. Gustavsson B, Carlsson G, Machover D, etc.A review of the evolution of systemic chemotherapy in the management of colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2015 Mar;14(1):1-10.

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