谷歌意欲解決人類死亡問題，15億美元砸開生死之門

鼴鼠能活 30 年，老鼠卻只能活 3 年，差別在哪？Google資助的抗衰老公司Calico賬戶里有 15 億美元，就是為了解釋這個。

女人的七個時代（The Seven Ages of Woman）——漢斯·巴爾東·格里恩（1544）

在舊金山的一個實驗室內，谷歌創始人出錢養了很多裸鼴鼠。這種幾乎無毛的哺乳類動物對生存條件的要求極其嚴苛，而且很燒錢：它們過著螞蟻一樣的群居生活，由鼠後所領導。但裸鼴鼠真正令人稱奇的是它長達30年的壽命，是普通鼠類壽命的10倍。

實驗室里的裸鼴鼠

這些嚙齒類動物屬於Calico（California Life Company）實驗室。2013年，谷歌創始人拉里·佩奇宣布組建Calico公司，並對其提供長期資金支持，以尋找衰老的原因。Calico的目標是建立研究衰老的「貝爾實驗室」（Bell Labs）。佩奇希望，該研究能夠延長人類壽命，成為繼晶體管之後人類又一巨大進步。

谷歌Calico

但用科技延緩衰老絕非痴人說夢。Calico衰老研究副主管辛西婭·凱尼恩（Cynthia Kenyon）20年前就在實驗室里通過改變蛔蟲單個DNA，使其壽命從3周延長至6周。從試驗記錄視頻中可以看到，到達壽命大限的蛔蟲還很富有生命力地在培養皿中奮力蠕動，這很令人振奮。

辛西婭·凱尼恩在加州大學舊金山分校的實驗室

所以，谷歌創始人成立了專門的研發公司以順著這一線索進行深入研究，並且為這一頂級研究團隊提供不限量的資金。Calico雇了很多明星級科學家，比如AI專家達夫尼·柯勒（Daphne Koller）。在谷歌母公司Alphabet和藥品公司AbbVie的共同資助下，Calico賬戶現在有15億美元。

《時代》雜誌在Calico創立之初曾提出過質疑——「谷歌能解決生死問題嗎？」

但在賺足公眾眼球之後，Calico突然間又成了一個超級神秘的公司，3年內它始終保持低調，不但拒絕接受記者採訪，還要求來訪科學家簽署保密協議。Calico的這種做法引起了其他一些研究人員的不快。

美國抗衰老協會（National Institute on Aging）生物衰老部主任菲利佩·謝拉（Felipe Sierra）說道：「我們想知道他們的研究進展，這樣我們就能與他們合作或者做些其他研究。他們是一家研究公司，我們卻不知道他們在研究什麼。」

在麻省理工學院的演示

最近，這一情況發生了些改變。今年11月份，Calico的首席科學家大衛·博特斯坦（David Botstein）難得地在麻省理工學院展示了Calico的研究。在演講中，他描述了Calico將酵母的老化細胞與子細胞分離的幾項技術（其中一個項目被稱之為「母體改進計劃」）。科學家跟蹤老化細胞，並對其基因進行全面解析。這項技術是博特斯坦看家本領。

博特斯坦是普林斯頓大學著名的遺傳學家，Calico在他臨近退休之際把他招致麾下。當時，他正在為一位年近古稀的得意門生慶生。「老友相見本是人生快事」，他說，「但看到昔日門生已是雙鬢皆白，難免心生感慨。」

年齡與死亡（THE AGES AND DEATH）——漢斯·巴爾東·格里恩（1541-1544）

博特斯坦表示，谷歌希望Calico成為一家研究衰老問題的「貝爾實驗室」，擁有最好的人才，最頂尖的技術，以及花不完的錢。「他們給我們很多錢，希望我們潛心研究人類知之甚少的衰老問題，」博特斯坦說，「這個問題很難，並且亟待解決，也是拉里·佩奇最關心的。除了我們，沒有人給予這一問題如此的關注。」

博特斯坦說，人不可能長生不老，就像永動機違背熱力學第二定律一樣。但他還說，辛西婭·凱尼恩對蛔蟲的試驗是生命具有延伸性的「完美例證」。老鼠經常處於忍飢挨餓狀態會使其壽命增加45%，這也是個好的例證。

博特斯坦關於酵母細胞的研究涉及到細胞平衡這一基本問題。當有很多食物時，它們生長得很快。在變溫、挨餓或衰老條件下，它們會以靜制動，緩慢生長，這時壽命通常會延長。「生命就是這樣起起落落，」博特斯坦說。

這種平衡是一種生物化學機制，與營養有關，其中一個叫TOR，另一個是胰島素。科學家已經充分研究過這種機制了，但Calico又用新技術來進一步探索。「我們一直在嘗試證實或證偽既有理論，」博特斯坦補充說，「很多關於衰老的科學研究得出的最後結論就是加入一定劑量的氯化鈉。」一些人鼓吹不老葯，但終究竹籃打水一場空。

Calico首席科學家大衛·伯特斯坦

據博特斯坦介紹，衰老需要有更深層次的研究。就像如果醫生不知道病毒為何物，就無法對抗傳染病。

或者以60年代的癌症研究為例，當時有很多癌症方面的理論，但直到發現致癌基因，科學家才首次真正理解腫瘤的起因。「這種決定性的貢獻才是我們孜孜以求的，」他說，「我們想讓人有更長的壽命和更健康的生活，但具體能好到何種程度，這點我也不知道。」

博特斯坦說，Calico最好能在10年內取得重大突破，這樣它就能給外界一個交代。「長期沉默說明沒有什麼進展，這才是問題的根源。」

為了儘快實現目標，Calico在不斷提高專業知識與技能。博特斯坦說，Calico在沒有官方基因組圖譜的情況下就能從頭解碼人類基因組。要知道這是一項艱巨的任務，它需要大量的計算和技巧。但Calico能做到，所以它自信能精確繪製裸鼴鼠的基因組。

同時，Calico還掌握了精確解讀鼴鼠基因的組織方法，並已窺探到了它長壽的秘訣。「我們很多努力都放在技術研發上，」博特斯坦說，「這很無趣，但工欲善其事，必先利其器。」

企業建制的大學研究機構

DT君獲悉，Calico實際上是一所企業建制的頂級大學研究機構，主要從事基礎科學研究。目前，Calico有100多名員工，研究對象包括酵母、蠕蟲和裸鼴鼠。這些生物都保存在距離Calico舊金山總部30英里的巴克老齡研究所（Buck Institute for Research on Aging）。

青春之泉（THE FOUNTAIN OF YOUTH）——老盧卡斯·克拉納赫（1546）

鼴鼠有什麼與眾不同之處呢？為了回答這個問題，Calico可花了不少錢。而且還要花7年時間，其對1000隻小鼠從出生到死亡的整個生命進程進程跟蹤研究。

如今，還沒有人類「生物年齡」的驗證測試。如果能夠對人類「生物年齡」進行可靠測試，它對科學研究必定大有裨益。「他們不肯向我們透露更多研究內容，」巴克研究所負責與Calico溝通的科學家布萊恩·肯尼迪（Brian ?Kennedy）說，「他們可能覺得，人類還需要對生物衰老有更廣泛的了解，畢竟延緩衰老可不是件容易的事。」

拉里·佩奇不是第一個意識到衰老是「生物學最重要的未解之謎」的億萬富翁。2013年，甲骨文創始人拉里·埃里森（Larry Ellison）在把基金會資金投入小兒麻痹症研究之前，拿出3.35億美元給科學家做衰老研究。

風險投資家彼得·蒂爾（Peter Thiel）也為抗衰老技術進行了資助，還有人設立了50萬美元的「帕洛阿爾托長壽獎」（Palo Alto Longevity Prize）來獎勵破解哺乳類生物密碼的科學家。

帕洛阿爾托長壽獎

問題的難點在於科學家對動物衰老的秘密還不夠了解。Calico從羅氏製藥（Roche）挖來了哈爾·巴隆（Hal Barron）來主導藥物研發工作。巴隆2015年對國家醫學科學院（National Academy of Medicine）說道，衰老研究短期內不會有成果。「科學家必須制定長期規劃，」他說，「沒有十足的把握就不能急於求成。」

175年前，很多人死於流感，而非衰老。後來有了疫苗，有了更好的營養條件，醫學和公共衛生也有了全面改善，富有國家的期望壽命從40歲提高到了80歲左右，而且每10年期望壽命就增加2.5年。但是，現代人期望壽命提高的同時，致命疾病也更多了：癌症、心臟病、中風、痴呆症。

隨著年齡的增長，患這些疾病的風險隨之增大。80歲老人得癌症的幾率是中年人的40倍，患痴呆症的風險上升600倍。那麼延緩衰老是不是就能降低患病風險了？對待慢性疾病，採取各個擊破的方法終將無功而返，因為影響患病風險的主要因素是生物衰老。

大失所望

有些人認為，Calico在基礎生物領域押錯了寶。SENS研究基金會首席科學官奧布里·德·格里（Aubrey de Grey）表示對Calico感到很失望。SENS基金會距Calico僅一小時車程，它是複壯技術（rejuvenation technology）的有力支持者。「Calico的一切研究都是基於這樣的假設，即我們不了解衰老機制就無法發展相關療法，」格里抱怨道。

美惠三女神的和諧（HARMONY, THE THREE GRACES）——漢斯·巴爾東·格里恩（1541-1544）

實際上，Calico還有很多競爭者，而且他們的方法更激進。

「Calico的科學家執著於基礎機制，祝他們好運。我們則專註於研發抗衰老的臨床藥物，我們可能會捷足先登，」生物科技公司Unity Biotechnology的創始人兼CEO納撒尼爾·戴維（Nathaniel David）說。

Unity是一家舊金山初創公司，它致力於研發抗衰老治療藥物，並尋找方法清除人體內停止分裂的細胞。今年，亞馬遜創始人傑夫·貝佐斯（Jeff Bezos）向Unity投資了1.27億美元。

停止分裂的細胞被懷疑是釋放衰老信號的罪魁禍首，用Unity的藥物清除這些細胞就能使組織恢復活力。公司計劃在患有關節炎的膝蓋上進行試驗。另一方面，德·格里的SENS基金會也資助了Oisin Biotechnologies，一家用基因療法清除衰老細胞的初創公司。

還有科學家認為，是時候開展「geroprotectors」研究了，即用藥物延緩衰老。該研究有紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert ?Einstein College of Medicine）的老年醫學專家牽頭。他們想測試一種抗糖尿病藥物二甲雙胍（metformin）。

糖尿病葯二甲雙弧，其減肥、甚至長壽功效引起了廣泛關注

科學家在審閱醫療檔案時發現，服用這種葯的人不僅死於糖尿病的幾率降低，而且比其他所有病人的死亡率降低15%。科學家由此想到它可能是一種抗衰老藥物。

二甲雙胍可以降低血糖水平，其效果與低熱量飲食類似，這或許是一個線索。但啟動該研究項目並沒有那麼簡單。為了說服美國食品及藥品監督管理局（FDA）批准這項試驗，醫生們決定測試二甲雙胍預防三種不同疾病的有效性：心臟病、痴呆和癌症。

「他們不認為衰老是一種疾病，所以我們的方法是選擇具有最小重疊性的衰老疾病，」美國聯邦阿拉巴馬大學伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）的生物學家史蒂芬·奧斯塔德（Steven Austad）說，「如果二甲雙胍不但對疾病有效，而且還延長衰老。那就說明我們是正確的。」

試驗將持續6年，涉及6000人。據伊利諾伊大學（University of Illinois）公共健康研究員傑·奧爾申斯基（S. Jay ?Olshansky）介紹，這是首次大規模關於藥物延緩衰老的研究。所以，無論這次試驗結果如何，都將成為本世紀公共健康領域最具突破性的成就，它顯得無比重要。

唯一的問題是研究經費，由誰來支付本次試驗所需的6500萬美元？想要美國國立衛生研究院（NIH）為整個研究買單是不可能的，而二甲雙胍是一種沒有專利的老葯，所以醫藥公司也不會提供資助。最後，奧爾申斯基和奧斯塔德想到了億萬富翁們。畢竟，資助一項突破性進展可是富翁們通往「不朽」的絕佳機會。

漫長的遊戲

由於鍊金術、庸醫、維生素等歷史因素，抗衰老很容易被誤解。即便是現在，科學家也極力避免用「抗衰老研究」一詞，它聽起來像扶膚霜上的廣告詞。「很多人打著衰老研究的幌子招搖撞騙，我必須注意措辭，否則會被別有用心者利用，」傑克遜實驗（The Jackson Lab）的加里·丘吉爾（Gary Churchill）說。

有些人對研究進行資助因為他們想長生不老，但這同樣是不現實的。提出Calico設想的是谷歌風險投資（Google Ventures）前主管比爾·馬里斯(Bill Maris)。他認為人類有可能活500年，這有些離譜。

Calico是作為一個嚴格控制的研究機構建立起來的，它的員工都是業界公認的領軍人物。這樣，外界就很難對Calico指手畫腳，或許連項目資助人也不能。「這是一個漫長的遊戲，」丘吉爾說，「這個策略很高明。Calico可以潛心研究10年直到所有突破。」

Calico強大的創始團隊

2016年4月，Calico委託傑克遜實驗室尋找一種衰老的生物標記（biomarker）。這是一種有可能存在於血液中的分子，它的數量或屬性會隨生物衰老而變化。一旦被證實，其意義將是非凡的。

但尋找這樣一種標誌物成本很高。在傑克遜實驗室，丘吉爾的團隊計劃選取1000隻小鼠作為研究對象。研究人員放小鼠在特殊籠子里以保證測量的精確性，他們對小鼠抽血，並收集糞便和尿液。研究人員對一半老鼠限熱量餵養來延長其壽命。

這一步奏很關鍵，因為它能確認小鼠體內是否有年輕標記物。試驗會生成數百萬的讀數，其中包括生長激素和葡萄糖水平。丘吉爾不肯說Calico為傑克遜實驗室開價多少，但僅食物一項就花費300萬美元。

「我們已經將它繪製出來了，數量很驚人，NIH是無力支持這一項目的，」他說，「與Calico合作最吸引人的是它願意長期投資。」

LE N?OPHYTE——古斯塔夫·多雷（約1880-1883）

丘吉爾說，如果找到理想標記物，就可以根據它判斷人的壽命，當然發生不可預見事件就另當別論了。如果服用藥物或者進行節食，人的壽命又會發生變化。

利用標記物，公司可以很方便監測藥物是否會影響衰老，而無需苦苦等待多年。尋找這種標記物才是衰老研究的迫切需要，在這點上，Calico無疑更富有創新和冒險精神。