長壽那點事兒：什麼基因突變後可讓壽命延長？

什麼基因突變後可以讓壽命延長？

基因起到的作用有多少？環境、社會、性別、生活方式的貢獻又有多少？

為什麼女人比男人活得更久？

長壽界的葵花寶典來了！簡單兩招讓男人比女人活得更久！（請勿模仿，後果自負！）

所有生物醫學研究的目標都是讓人活的更健康、更久；雖然「所有」這個詞有些誇張，但離事實並不遠。本文試圖囊括近些年在人類長壽這個話題上的研究進展，包括生物、醫學、心理學和社會科學等等領域。

讓線蟲壽命加倍的基因

由於社會倫理等方面的問題，直接用人做實驗當然是不受鼓勵的；動物模型作為人的替代於是一直走在長壽研究的前列。使用動物模型的好處還在於可控的培養環境，以使得基因的作用在沒有其它因素干擾的情況下最大化地表現出來。

秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）是一種長度僅有1.5厘米、壽命平均2~3周的線蟲（屬線蟲動物門）；因其壽命較短，常被用來研究如何延長壽命。

Daf-2及其所在的代謝通路是最早發現的與長壽相關基因之一；辛西婭·肯尼婭（Cynthia Kenyon）是最早的研究者。她發現，這個基因被破壞之後，線蟲的壽命增加了一倍。最重要的是，daf-2突變真正做到了延緩衰老，即：到了正常線蟲老年期的突變線蟲還很年輕、活躍，而且有繁殖能力。

那麼人是否也有這個daf-2基因，它的突變是否也能增加人的壽命呢？答案是肯定的。曾有人針對紐約市阿什肯納茲猶太人做了研究；我們大多數人能夠活到70歲或者80歲，只有少數人能活到90或100歲。研究人員發現，那些活到90歲及更久的人，更有可能有daf-2變異。也就是說，線蟲的研究在人類也是適用的。

我們想長壽，但不想苟延殘喘！那麼接下來的問題就是：這個基因的突變會有什麼副作用嗎？我們可以活得更久，但會不會活的質量因此而降低呢？答案是否定的。一般情況下人們變老時，一些所謂的老年病比如老年痴呆、心臟病就會出現， 或者更可能患上癌症。研究表明，daf-2突變的人對這些病更有抵抗力，發病率更低；他們幾乎不得癌症，就算得了，也沒有那麼嚴重。

這背後的機理又是什麼呢？這要從FOXO蛋白談起。FOXO是一個轉錄因子，當它進入細胞核內時，可以啟動大量基因表達，包括許多保護細胞和組織、以及修復損傷相關的基因，比如一些抗氧化基因。這些基因產物的功能是幫助其它蛋白更好的發揮作用，並且更快的去除那些受損的蛋白。完好的daf-2蛋白會阻止FOXO進入細胞核。這就是為什麼daf-2突變後線蟲活得更好更健康的秘密。此外，在daf-2突變的線蟲體內，DNA修復相關基因活性也較高；免疫系統也較活躍。

那為什麼正常情況下daf-2一定要阻止FOXO呢？這是進化選擇的結果。研究表明，FOXO通常在逆境如食物不夠或者線蟲受傷時才會被激活；FOXO所調控的眾多基因也都是應激反應的一部分，並非日常生活中所必需的。因此，FOXO活躍時會額外消耗大量的資源。而在進化過程中，資源在大多數時候都是有限的；因此，讓線蟲活下去，比讓它活得久更為重要。

這一點對於人類也是相同的。在人的進化過程中，食物短缺的時期遠多於食物豐富的時期。人類身體可以生育的時間大約在20歲（性成熟）到55歲（更年期）之間。從物種生存的角度講，活更久是沒有任何意義的。

讓線蟲壽命變為 … 5 … 倍的基因！

2倍繩命已經是非常bug的存在了，這世界上居然還有5倍這種好事？！答案是肯定的；這個世界已經沒有什麼可以阻止瘋狂的科學家了！干這事的還是一個中國人。話說科學家們已經知道RSKS-1這個基因突變後，線蟲可以增加約30%的壽命；上面提到的daf-2基因突變後可使線蟲生命加倍。理論上講，如果兩個基因的功效是線性關係，兩者同時突變可以使線蟲壽命增加130%（即為原來的2.3倍）。但實際上，線蟲的壽命可以變為原來的5倍[3]。這種非線性的關係通常被稱為「協同效應」。

RSKS-1的作用還是通過上面提到的FOXO（又稱為daf-16）實現的。比較有意思的是，要實現5倍的壽命，必須把生殖細胞中的RSKS-1失活了；RSKS-1失活後會激活FOXO在腸道中的活性。至於為什麼一個必須在生殖細胞另一個必須在腸道，目前還在研究當中。

值得一提的是，這項研究是在陳迪（音譯）博士的領導下進行的，彼時他在美國的Buck衰老研究所做博後；目前他是南京大學教授（associated professor）。

如果這項研究最終能在人身上重現，人活到400~450歲也不是什麼難事。這也難怪谷歌風投的大佬們開始對人的長壽感興趣，並聲稱未來讓人活到500歲不是夢[4]。

人的長壽基因

以人為研究對象來研究長壽是很困難的；人本身的壽命就非常長，成長成熟過程中太多不可控的因素。再加上人又是社會性動物，與別人的交往程度、在社會中的地位等等都會影響壽命。通過對雙胞胎的研究，有人估計遺傳因素對人的壽命的影響只有約10%。也有人悲觀的說，在人體里是找不到長壽基因的。當然，這並不是說某些基因突變不會讓人活得更久，只是表示其它因素過多過複雜，使得有用的信號被掩蓋了。因此，在如此之高的背景噪音中尋找真意義的信號，是非常困難的。也許將來只有藉助於超大量樣本+機器學習才能真正搞清楚。

目前通過全基因組連鎖分析（GWAS）鑒定的基因有APOE、ACE、FOXO3A和IGF1R等等。但這些研究大多並沒有像動物研究那樣明確的說明這些基因突變的後果如何，比如增加壽命多少百分比之類的。