芝大陳建軍、何川組Cancer Cell報道肥胖基因FTO過表達導致白血病

BioArt按：12月22日，Cancer Cell在線發表了一項來自芝加哥大學陳建軍與何川二位老師關於肥胖基因FTO的重要新發現，這項研究指出作為mRNAs N6-Methyladenosine（m6A）的去甲基化酶FTO在急性髓細胞樣白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的發生過程中起著癌基因的作用。這項研究清楚了揭示了FTO介導的mRNA上的m6A修飾參與了腫瘤的發生，意義重大，這也給目前國內外從事RNA甲基化修飾相關工作的研究人員提供了新的研究方向。鑒於FTO在白血病發生和抗藥中的重要作用，那麼未來有可能通過篩選合適FTO抑制劑用於臨床治療。

文章解讀：

2007年，有三篇分別發表在Science、Nature Genetics和Plos Genetics上的文章同時表明了FTO基因變異與肥胖的產生具有直接的關聯性（見下圖）。

（2009，Nature）

2007年稍晚些時間，另一篇Science報道了體外實驗中FTO能夠催化2-氧戊二酸依賴的單鏈DNA甲基化（見下圖），該文在討論部分還暗示了FTO可能參會RNA的去甲基化。

2008年，何川老師在《FEBS Letter》（2015 IF:3.519）雜誌上率先報道了FTO也能氧化單鏈的RNA上的甲基化修飾，並提出相較於DNA，甲基化的RNAs更傾向於是FTO的底物（下圖）。值得注意的是，不管今日RNA去甲基化有多麼火熱，這篇文章就是這個領域的開山之作，儘管發在了並不起眼的《FEBS Letter》雜誌上，但是不要忘了今年獲諾獎和突破獎的大隅良典教授有關自噬基因最初篩選的工作也是發表在這個雜誌上。

上述工作可能因為主要是在體外的一些實驗而沒有發在高影響力的雜誌上，當然當時也沒有引起大家的注意。直到3年後的2011年，何川組在Nature Chemical Biology雜誌上發表了一篇簡短的通訊文章報道了FTO是體內mRNA上N6-Methyladenosine（m6A）的去甲基化酶，這篇文章可以說是一個里程碑式的工作，標誌著何川老師提出的「RNA表觀遺傳學」大門的正式開啟。這篇文章的第一作者賈桂芳博士目前在北京大學合成與功能生物分子中心擔任副研究員。還有一點非常值得注意的是，這篇NCB文章後來在2012年發表一則重要的「勘誤聲明」，內容是「In the version of this article initially published, one of the institute affiliations of co–first authorXu Zhaoand coauthorsYing YangandYun-Gui Yang（楊運桂）was not included」。

此後何川老師課題組和楊運桂老師課題組陸陸續續圍繞RNA的去甲基化修飾做了大量的工作，筆者這裡不再贅述，相關信息請參看BioArt此前報道的文章《【學術快訊】芝加哥大學何川教授在《Cell》發表tRNA去甲基化重要成果》。

上面講了這麼多，似乎還沒繞到正題上來。

注意，這篇Cancer Cell的文章大量的工作都是在做白血病，文章Lead Contact是陳建軍博士。陳老師1994年本科畢業於四川大學生物工程系，1999年在中科院上海生化所獲得博士學位，之後赴美到有著「現代癌症遺傳學奠基人」之稱的Janet Rowley院士實驗室做博後。了解白血病的同行應該知道，Janet Rowley早在1973年在用染色體分帶技術檢查慢性粒細胞白血病時，發現了兩個染色體的部分發生了相互交換，這是在人類癌症細胞上第一次發現的染色體易位，所以說陳建軍老師做白血病研究是師出名門。如果說要把FTO與白血病關聯起來，同在芝加哥大學的何川老師和陳建軍老師應該是最佳組合。

在這篇文章中，研究人員通過晶元數據分析了100例人人類急性髓系白血病，發現相比於正常的樣本和沒有MLL重排的AML樣本，FTO基因在MLL重排的AML中高表達，FTO過表達還能促進細胞增殖/轉化並且抑制細胞凋亡，顯著地增加白血病的發生概率。

通過比較FTO過表達和正常細胞的基因表達變化發現，ASB2和RARA在AML發生過程中是重要的FTO作用的靶基因，這一調節作用依賴於FTO的酶活。

此外，還有非常重要的一點是該項研究還發現，反式維甲酸(ATRA)在應用於治療急性早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)過程中，FTO基因表達顯著下調，當在白血病細胞中過表達FTO時，此時細胞會對ATAR產生一定的耐藥性。

總的來說，這樣研究清楚的表明了FTO介導的ASB2和RARA基因的調控在白血病發生和藥物應答上有著重要作用，而且這個作用依賴於FTO的酶活性，也就是說FTO介導的mRNA去甲基化修飾參與了白血病的發生。鑒於此，未來可以針對FTO篩選系列藥物用於白血病的臨床治療，當然以後還需要大量的研究去實現，這項研究僅僅只是一個開端。

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