PNAS：脂肪幹細胞也可以用於抗癌？媽媽再也不擔心我長胖了！

導語

近日，來自斯坦福大學的研究人員採用陽離子納米顆粒負載DNA成功轉染脂肪幹細胞，研究團隊將脂肪幹細胞轉化為具有腫瘤趨向性及殺傷力的抗癌鬥士，在小鼠身上能很好控制多形性成膠質細胞瘤的生長，抑制其轉移，具有較大的臨床轉化前景。

多形性成膠質細胞瘤（GBM）是最常見、惡性程度最高的腦瘤，死亡率極高。目前臨床使用的傳統治療方式為手術切除病灶部位，同時輔以化療及放療，然而這種療法無法徹底消除腫瘤的微小轉移灶，往往會導致腫瘤複發。研究人員常採用的直接瘤內注射病毒攜載的基因進行基因治療的方法往往也無法觸及轉移灶，效果欠佳。

而人體幹細胞作為藥物載體輸送藥物進行腫瘤治療已經展現出一定的潛力，常用的幹細胞有神經幹細胞和間充質幹細胞，雖然這兩種細胞都具有自動向腫瘤遷移的能力，但是二者涉及倫理問題且來源有限，相對難以推廣。為了解決這個問題，來自斯坦福大學的Yang Fan課題組從脂肪組織分離出了脂肪幹細胞，通過高分子納米顆粒向胞內輸送腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的質粒DNA，讓脂肪幹細胞高表達TRAIL，從而可以與腫瘤細胞表面的死亡受體結合，誘導腫瘤細胞凋亡，成功控制了小鼠體內GBM的生長，相關成果於近日在線發表在《美國科學院院刊》上。

由於脂肪幹細胞在人體內相對比較豐富、獲取容易，因此他們選擇改造脂肪幹細胞。為了讓更多的細脂肪幹細胞表達更高的TRAIL，他們選擇了氨基修飾的聚氨基酯（aPBAEs）進行TRAIL質粒DNA的包載，因為實驗室早期研究證明aPBAEs可以顯著提高轉染效率，他們的實驗結果也表明aPBAEs可以很安全地轉染約40%的脂肪幹細胞（而商用試劑Lipofectamine只能轉染約7%的細胞），且有60%成功轉染的細胞可以高表達TRAIL。

接下來，他們將改造後的脂肪幹細胞與GBM細胞一起培養（細胞比例1:10），發現可以誘導GBM細胞發生凋亡而死亡。隨後，他們用病人身上取下的GBM細胞在小鼠顱內建立了GBM模型，發現其周圍可以形成很多微小轉移灶。通過將改造的脂肪幹細胞注射在腫瘤對側的大腦里，他們發現這些細胞很聰明地遷移到了腫瘤組織中，誘導腫瘤細胞發生凋亡，而通過尾靜脈注射脂肪幹細胞後，這些細胞並不能到達腫瘤組織，表明這種方式適合腫瘤的局部治療，因此可以降低副作用。

為了驗證這種改造後的幹細胞的抗癌療效，他們對荷瘤小鼠進行治療，與注射未改造的細胞相比，注射改造後的細胞可以顯著抑制腫瘤的生長，將腫瘤體積減小了2/3，小鼠生存時間從對照組的30天延長到了約120天，生存率也明顯提高，同時，他們也表明反覆注射效果好於單次注射，且明顯抑制腫瘤轉移灶的形成。

作者認為，他們的這項研究採用高分子納米顆粒轉染更安全、更容易擴大生產，同時解決了其他細胞涉及倫理及來源有限的問題，採用病人來源細胞進行模型建立可以更準確模擬腫瘤在人體內的表型，因此能更準確預測臨床效果。這種納米顆粒介導改造的自體脂肪幹細胞可以安全有效的找到並摧毀GBM及其微小轉移灶，因此很可能用於臨床惡性腦瘤病人的治療，很有希望提高他們的治療效果。

論文信息：Jiang X, Fitch S, Wang C, et al. Nanoparticle engineered TRAIL-overexpressing adipose-derived stem cells target and eradicate glioblastoma via intracranial delivery[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016: 201615396.