盤點近期的糖尿病檢測技術進展

2016年12月04日/生物谷BIOON/--糖尿病是一組以高血糖為特徵的代謝性疾病。高血糖則是由於胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。為了在檢測糖尿病時降低對侵入式取樣帶來的疼痛感，近期人們開發出多種非侵入式方法來檢測血液、汗液或淚液中的葡萄糖濃度。在此，小編進行一番盤點，以饗讀者。

1.Anal Chem：利用呼吸分析儀診斷糖尿病有戲！

doi:10.1021/acs.analchem.6b02837

多年來，科學家們一直努力開發能夠診斷多種疾病而無需採用令人疼痛的針刺或其他令認感到不愉快的方法的「呼吸分析儀（breathalyzer）」。如今，在一項新的研究中，來自英國牛津大 學和牛津醫學診斷公司（Oxford Medical Diagnostics Ltd.）的研究人員開發出一種新的攜帶型呼吸分析儀，這種呼吸分析儀可能有朝一日協助醫生在辦公室里開展非侵入式地糖尿病診斷。 相關研究結果近期發表在美國化學學會（American Chemical Society）旗下《分析化學（Analytical Chemistry）》期刊上，論文標題為「Portable Device for Measuring Breath Acetone Based on Sample Preconcentration and Cavity Enhanced Spectroscopy」。

研究人員構建出一種攜帶吸附性聚合物的手持式設備，這種吸附性聚合物能夠從呼出氣體中的丙酮，隨後將它釋放到一個腔（cavity）中，在個腔中，一個近紅外二極體激光檢測它的濃度。 他們在不同條件下（如在一晚上的空腹或鍛煉後）測試了這種設備檢測健康人呼出氣體中丙酮的準確性，並且將測試結果與利用質譜分析發獲得的讀數進行比較。兩者的檢測結果在準確性上 勢均力敵，而且涵蓋非常寬的濃度範圍，包括那些提示著病人患有未確診的1型糖尿病或在控制他們的血糖方面存在問題的濃度。研究人員說，讓這種設備更加具有實用性的是，它能夠被重複 使用多次。

2.Nanoscale：開發出攜帶透明感測器的葡萄糖檢測隱形眼鏡

doi:10.1039/C6NR05134K

一項新的研究提示著1型糖尿病患者可能有朝一日能夠通過隱形眼鏡上的一種透明的感測器監控他們的血糖水平，甚至控制他們的胰島素輸注。

這種感測器使用一種納米結構的晶體管---特別是一種無定形的銦鎵氧化物場效應晶體管（IGZO FET），能夠檢測眼睛淚液等生理緩衝液中微小的葡萄糖變化。

來自美國俄勒岡州立大學的研究人員說，他們利用IGZO FET製造出的感測器將能夠傳送實時的葡萄糖信息到一種運送調節血糖所需的激素：胰島素和胰高血糖素的穿戴式泵中。事實上，這種感測器和這種泵發揮著一種人工胰腺的作用。

IGZO FET密集填充的六角形納米結構網路是利用有低成本製造潛力的互補圖案化（complimentary patterning）技術製造出的。這些技術包括膠體納米刻蝕和電流體動力列印。

谷歌公司已在開發檢測葡萄糖的隱形眼鏡，但是它並不是完全透明的。Herman說，「它是一種電流型感測器，而且你能夠觀察到晶元，這意味著它不得不位於隱形眼鏡的側邊。另一個問題是它所產生的信號依賴於這種感測器的尺寸，你僅能夠讓它非常小，不然你將不能夠獲得一種有用的信號。利用一種場效應晶體管（FET）感測器，你實際上能夠讓它變得更小和增強輸出信號。」

3.日本開發出基於遠紅外光的無創血糖測量技術

日本東北大學生物醫學工程研究生院Yuji Matsuura教授領導的一個研究團隊開發出利用遠紅外光測量血糖的方法。這種方法是無害的，也是非侵入式的。

糖尿病病人傳統上需要使用一種常規的檢測儀器測量從指尖中採取的血液，從而監控他們每天的血糖水平。這種讓人不適的疼痛感和感染風險有時可能是巨大壓力和擔憂產生的源頭。

為了解決這一問題，其他的研究人員已提出和開發出利用近紅外光測量血液中葡萄糖濃度的非侵入式方法。這種方法工作的前體條件為一些特定波長的近紅外光被血液中的葡萄糖選擇性地吸收。

然而，利用這種方法進行準確地和穩定地測量已被證實是比較困難的，這是因為近紅外光不僅被葡萄糖較弱地吸收，而且也被水、蛋白和血紅蛋白較弱地吸收。

相比之下，波長在40微米左右的遠紅外光能夠被葡萄糖強勁地吸收，這就使得在理論上可以對病人進行更加準確地和靈敏地測量。然而，研究人員面臨的問題是，遠紅外光只能穿透到皮膚表面下幾微米，這就使得檢測血糖比較困難。因此，Matsuura團隊開發出一種新的測量技術：將一塊小的稜鏡附著到柔韌的空芯光纖末端上來發射遠紅外光。利用這種方法，就能夠照射內唇的口腔黏膜。不同於皮膚，內唇沒有厚厚的表皮角質層。

實驗結果證實這種新技術能夠高靈敏度地檢測和準確地測量血糖水平，誤差範圍在20%以下。Matsuura教授認為這足以適合臨床使用。

4.Biosens Bioelectron：利用免疫磁性試紙條高靈敏度定量檢測血液

doi:10.1016/j.bios.2015.12.049

在一項新的研究中，來自俄羅斯科學院基礎物理研究所(General Physics Institute of the Russian Academy of Sciences, GPI RAS)和莫斯科物理技術學院(Moscow Institute of Physics and Technology, MIPT)的研究人員開發出一種新的基於磁性納米顆粒的生物感測器測試系統。它能夠高度準確地測量包括不透明液體或較濃顏色液體在內的多種樣品中的蛋白分子濃度。

這種新開發的測試系統類似於早孕測試。利用由多孔材料製成的含有一條測試線(test line)和控制線(control line)的小型試紙條就可進行分析。一滴液體樣品加在試紙條的一端上，在較短時間後，分析結果可根據控制線或測試線和控制線的顯色反應而呈現出來。這些試紙條在使用前可長時間儲存著。這種測試快速進行，也不需要由經過專業訓練的人員來執行；測試可在病人旁邊或者甚至在戶外條件下輕鬆完成。

在分子水平上，這種磁性納米顆粒與特異性結合到靶蛋白的抗體偶聯在一起，然後將它們放置在事先確定好的試紙條加樣位點附近的多孔纖維素膜上。這種液體樣品在毛細管作用下沿著這種纖維素膜側向擴散，並捕獲磁性納米顆粒。它接著遇見測試線和控制線。測試線含有能夠捕獲靶蛋白的檢測抗體(test antibody)，通過雙抗夾心方法，這種檢測抗體也能捕獲與靶蛋白抗體偶聯的磁性納米顆粒。控制線含有控制抗體(control antibody)，該控制抗體僅捕獲與磁性納米顆粒偶聯的抗體，只要測試條可以使用，那麼控制線在任何情況下都會發生顯色反應。因此，控制線可用來指示這項測試是否可靠、它的蛋白抗體是否因儲存錯誤而被破壞，以及測試液體是否正確地加入到試紙條中。

這種新的測試系統可被用來測量血液中的最低濃度為0.025ng/ml的前列腺特異性抗原(PSA)。PSA是臨床男性篩查中最常用的檢測標誌物之一。健康的PSA濃度低於4ng/ml。

為了驗證這種新方法的測試結果，研究人員利用了作為金標準方法的酶聯免疫吸附法(ELISA)進行測量，並進行比較，結果證實這種新的測試系統工作非常良好，而且比傳統方法更有顯著優勢。

5.ACS Nano：利用攜帶型設備定量檢測微量血液中十幾種生物標誌物

doi:10.1021/acsnano.5b07939

基於銅的感測器能夠檢測血液之外的體液中的葡萄糖水平。

在開發一種能夠檢測汗液或淚液等含鹽體液中的葡萄糖的銅膜之後，控制糖尿病等複雜疾病可能能夠變得更加低廉和更加簡單。

來自澳大利亞卧龍崗大學超導與電子材料研究所的研究人員證實他們首次製造出的具有海綿狀多孔結構的銅膜也能夠快速地和準確地檢測含鹽體液中的葡萄糖。相關研究結果發表在2016年10月4日那期Angewandte Chemie期刊上，論文標題為「First Synthesis of Continuous Mesoporous Copper Films with Uniformly Sized Pores by Electrochemical Soft Templating」。

論文通信作者Yusuke Yamauchi教授說，基於銅的葡萄糖感測器得到大量的研究，這是因為這種材料具有良好導電性、低成本和性能優越。

他說，「金和鉑等貴重金屬具有非常好的導電性，但是它們是非常昂貴的。我們想要關注更多豐富的和更加廉價的金屬。」

作為主要的候選金屬，銅很難被製造成多孔結構，這是因為當暴露在空氣中，它很容易發生氧化---這就是美國自由女神雕像是綠色的原因---因而會嚴重地影響它的性能。

「這種金屬不僅與空氣活躍地發生反應，它在溶液中不容易發生還原反應，而且很難在基質上一致性地堆積。」

為了解決這個問題，研究人員利用一種類似電鍍的方法將銅附著到一種基質上，並利用紫外光線讓位於中間的聚苯乙烯發生熔化，從而留下微小的大約比一根人頭髮厚度小1萬倍的孔。結果就是形成具有海綿狀多孔結構的銅膜。進一步的測試結果表明這種銅膜具有高度的選擇性，與葡萄糖發生反應，同時不會受到汗液中能夠存在的其他酸或糖的干擾。

適合用作感測器的材料的一個關鍵條件是高選擇性：與少量往往會很快蒸發的液體中的葡萄糖快速地發生反應。

Yamauchi說，「這種海綿狀多孔結構極大地增加它的表面積，因而增加觸發一種電化學信號所需的靈敏度。這種銅膜的優異檢測性能可能歸於它的內在良好的葡萄糖氧化反應。這使得這種銅膜成為一種直接檢測葡萄糖並且滿足多種應用需求（如糖尿病管理）的良好候選物。」

8.Sensor Actuat B-Chem：開發出檢測汗液中葡萄糖的生物感測器

doi:10.1016/j.snb.2016.07.088

來自美國德州大學達拉斯分校的研究人員正在努力開發一種能夠通過一個人的皮膚汗液檢測葡萄糖水平的可穿戴式設備。

在一項新的研究中，德州大學達拉斯分校埃里克-約翰遜工程與計算機科學學院（Erik Jonsson School of Engineering and Computer Science）生物工程教授Shalini Prasad博士和他的同事們證實他們設計的一種感測器能夠可靠地定量檢測人汗液中的葡萄糖。相關研究結果將發表在2017年1月那期Sensors and Actuators B: Chemical期刊上，論文標題為「Lancet-free and label-free diagnostics of glucose in sweat using Zinc Oxide based flexible bioelectronics」。

典型的家用血糖檢測儀需要獲得用戶的少量血液樣品，通常是通過手指刺破來獲得的，而且經常一天需要進行多次。然而，德州大學達拉斯分校開發的基於織物的感測器檢測人皮膚表面上少量汗液中的葡萄糖。

Prasad說，「在我們的感測器中，我們使用相同的整合到血糖測試條中的化學試劑和酶促反應。但是在我們的設計中，我們不得不應對在皮膚表面上較少數量的汗液。」

Prasad說，以汗液作為研究對象的研究人員經常使用一種被稱作離子電滲（iontophoresis）的過程，即施加一個穿過皮膚的電流產生足夠的汗液來開展檢測實驗。然而，這種方法能夠導致皮疹和皮膚灼傷，為此，Prasad和生物工程博士生Rujuta Munje尋求一種僅需少量汗液的替代方法。

他們將一種現成的基於聚合物的織物材料整合在他們的葡萄糖感測器中，並且使用德州大學達拉斯分校的凈室設施製造電子元件。他們設計出的這種生物感測器原型是一種小型的柔軟的大約長1英寸的桿狀設備。他們的設計僅需不少1微升的汗液，而且這種技術也以一種數字讀數的形式實時作出反應。

9.J Mol Med：新型血液檢測手段提前診斷1型糖尿病

doi:10.1007/s00109-015-1296-9

近日，發表於國際雜誌Journal of Molecular Medicine上的一項研究報告中，來自倫敦帝國理工學院的研究人員通過研究，首次在患早期1型糖尿病患者的機體血液中發現了一種循環的特殊小分子，同時研究者還開發出了一種新型的簡單血液檢測手段，該技術可以在患者癥狀並未發生之前就可以對患者機體中的生物標誌物進行檢測。

研究者Mathieu Latreille說道，如果我們可以鑒別並且早日治療患者，那麼我們或許就可以幫助其避免二次併發症的發生，最終或將有效改善患者的健康；當前醫生們對1型糖尿病的診斷依賴於患者所出現的癥狀，即口渴、體重減輕、視力模糊等，但當機體免疫系統錯誤地將胰腺細胞視為病原體進行攻擊時，患者機體的損傷實際上早已經開始了，機體免疫系統會攻擊並且破壞胰島細胞，引發胰腺失去產生胰島素的能力，從而使得血糖失去控制。

近來有研究表明，一種名為microRNAs的小型信使分子可以幫助診斷患者是否患1型糖尿病，microRNAs會攜帶細胞的少許遺傳信息，而且還會被調節釋放進入血液中，在糖尿病患者機體中血液中循環的microRNAs分子的水平處於不斷變化中，然而本文中研究者通過一種血液檢測手段就可以輕鬆對microRNAs的水平進行檢測。

研究者Latreille說道，microRNAs可以被釋放到任何組織中，比如眼睛、腎臟或腿部，但其並不會告訴我們關於胰腺健康的任何信息，而我們開發的血液檢測手段卻可以有效檢測出個體患糖尿病的特異性改變。截止到目前為止，研究者還並不能鑒別出和胰腺相關的microRNAs，但本文中研究者揭示了和胰腺相關的特殊microRNAs分子—microRNA375，該分子會在產生胰島素的細胞中被釋放，正常情況下胰腺細胞中包含有大量microRNA375分子，其可以幫助控制細胞生長，而在1型糖尿病患者中該分子會被大量釋放到血液中，隨後細胞就會死亡，這種錯誤性改變或可作為一種有用的標記來幫助醫生進行糖尿病的早期診斷和治療。（生物谷 Bioon.com）

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