北大發現通用疫苗製備方法，或能應對幾乎所有病毒

近日，《科學》（Science）刊登了北京大學藥學院周德敏教授和張禮和院士團隊的一項研究。他們研製出了具有完整病毒結構，並能快速製備的活病毒疫苗，該成果或將普遍適用於幾乎所有病毒，因此有可能成為病毒疫苗領域的革命性突破。本文通訊作者周德敏教授接受《環球科學》記者的採訪，向我們詳細講解了這項研究。

撰文 《環球科學》記者 吳非

編輯 丁家琦

圖片來源：《環球科學》

疫苗誕生於19世紀末，法國微生物學家路易·巴斯德將狂犬病病毒經過人工減毒處理，使其不再能夠傷害人類，但仍能刺激人類免疫系統產生對病毒的抗體，成功治癒了感染狂犬病的患者。這種減毒活疫苗開啟了人類的病毒疫苗研發道路，人類歷史上最著名的傳染病之一天花，正是因為疫苗的誕生而永久絕跡。但是，現階段的病毒疫苗多存在明顯的缺陷。在我國，目前廣泛使用的疫苗主要包括滅活疫苗和減毒活疫苗。前者在滅活過程中，病毒的蛋白質結構會發生改變，因此疫苗的免疫原性有限。此外，病毒擁有極快的突變速率，如果入侵人體的病毒發生突變，體內滅活病毒產生的「舊」抗體就難以中和這些「新」病毒，這種現象被稱作「免疫逃逸」。減毒活疫苗的免疫效果更好，卻存在著一定的安全隱患。

在美國，運用遺傳密碼擴增技術製備的活病毒疫苗已經投入使用。此類疫苗的製備原理是，將病毒的一個基因片段切除，使病毒能夠正常地感染人體，但卻失去複製能力。活病毒疫苗擁有強大的免疫能力，不過，該方案所需的工藝較為複雜。對於每一種病毒，研究人員都需要通過大量研究，從動輒幾十萬個基因中找出待切除的目標基因，因此成本高且不具有普適性。那麼，是否可以採用更加高效的方法製備活病毒疫苗呢？

控制病毒複製開關

大多數病毒都是RNA病毒，即它們的遺傳物質是RNA。病毒的信使RNA（mRNA）負責合成蛋白質，其中三個相鄰的鹼基構成一個密碼子，病毒通過密碼子的序列合成蛋白質並完成複製。而在這些密碼子中，有一類特殊的終止密碼子，它們的作用是終止蛋白質的合成。這類特殊的密碼子成為了活病毒疫苗研製的突破口。

在這項研究中，周德敏等人對病毒進行了一個「微創手術」。周德敏介紹說，他們在（甲型）流感病毒的信使RNA中引入了一個終止密碼子，並保留病毒的完整結構。這樣，保留了感染性的病毒進入人體後，可以激活人體細胞的全部免疫反應，但由於終止密碼子的存在，病毒無法進行蛋白質翻譯，因而失去複製能力。

終止密碼子。圖片來源：Pearson Education

研究人員對小鼠、豚鼠和雪貂進行了試驗。在注射了活病毒疫苗後，這些病毒並未發生複製。隨後，動物體內產生免疫反應，將注射至體內的病毒清除，並獲得了免疫能力。

研究團隊的動物試驗取得了成功，而隨之而來的問題是：既然經過改裝的病毒無法在體內複製，這種活病毒疫苗又如何大量製備呢？周德敏說，該研究的核心，就是他們自主研發的疫苗「生產工廠」——位於北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室的病毒包裝細胞系。「終止密碼子相當於給病毒上了一把鎖。想要將鎖打開，讓病毒恢復自我複製能力，需要三把鑰匙同時發揮作用：非天然氨基酸、與這類氨基酸匹配的轉運RNA （tRNA）以及tRNA合成酶。在人體中，這三把鑰匙都不存在。只有在我們自主研製的細胞系裡，病毒才會開啟複製開關。」周德敏介紹道。通過該設備，在正常細胞內無法複製的病毒疫苗得以高效地批量生產。

病毒會不會通過突變恢複復制能力？

文首提到，病毒難以防範的一個重要原因是，它們的變異極其迅速。由此引發的一個擔憂是，既然這項研究中的活病毒疫苗僅僅改變了幾個鹼基，那麼這些病毒進入人體後，會不會發生突變，從而恢複復制能力？周德敏介紹說，他們通過檢查流感病毒的基因組，找出其中不易突變的位點，即保守區，隨後在該區域設置終止密碼子。一旦保守區的基因發生突變，就會導致病毒的死亡。此外，為了增加保險係數，研究人員會在病毒的多個保守區中設置終止密碼子。只有改變所有的終止密碼子，才能重啟自我複製進程。

一個頗為震撼的數字對比是，1000個正常的流感病毒足以導致一隻小鼠死亡，而在該試驗中，研究者用一億個含終止密碼子的病毒感染小鼠，小鼠仍能保持健康。

能預防，更能治療

在動物試驗中，此類疫苗的免疫效果和安全性均得到了驗證，但對周德敏團隊而言，收穫還遠不止於此。在研究過程中，他們有了一個意料之外的發現：注射入體內的改裝病毒不僅是一種預防流感的疫苗，更是治療流感的藥物。

研究人員將活病毒疫苗注射至已經感染了野生流感病毒的小鼠體內，結果顯示，之前感染的病毒消失了。周德敏對此解釋道：「病毒一直在進行重組。我們的活病毒疫苗進入人體後，如果體內同時存在感染的病毒，它們之間會重組，帶終止密碼子的病毒基因會進入野生病毒的基因中。只需要一個終止密碼子，野生病毒就會失去複製能力。如果流感疫苗里設置的終止密碼子越多，它們能中和的病毒數量就越多，也就是說藥性越強。」在周德敏看來，如果未來爆發大規模的病毒疫情，運用這種方法，人們可以在短時間內生產出大量針對性藥物。

目前，周德敏已經為該技術申請了專利。儘管目前的動物試驗十分成功，但周德敏表示，他還不清楚針對該項目的臨床試驗何時能夠得到批准。「因為這是一項全新的研究，政府機構需要對此保持慎重的態度。或許將來的臨床試驗會出現新的問題，現在還難以判斷。」

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