獨特的「視覺刺激法」或為治療阿爾茨海默病指出新路

獨特的「視覺刺激法」或為治療阿爾茨海默病指出新路

生物通2016-12-08

美國馬薩諸薩州劍橋市--來自麻省理工學院的研究人員最近利用一種特定閃爍頻率的LED燈，大幅減少了患有阿爾茨海默病小鼠視覺皮層中的β樣澱粉蛋白斑塊的數量。

該療法的作用原理，是通過激發一種叫做伽馬振蕩的腦波來幫助大腦抑制β樣澱粉蛋白斑塊的產生，同時激發能夠驅除這些斑塊的細胞的活動。

麻省理工學院皮考爾學習與記憶中心（Picower Institute for Learning and Memory）主任、皮考爾神經科學教授蔡立慧（Li-Huei Tsai）表示，這類療法是否適用於人類阿爾茨海默病患者，仍需進一步研究。以蔡教授為主要作者的相關研究文章發表在了12月7日在線出版的《自然》雜誌上。

蔡教授認為：「（要做進一步研究是）因為不確定性很突出。比如，許多在小鼠身上試驗成功的例子，到了人類身上卻是失敗的。但如果人能對這種治療產生與在小鼠試驗中得到的類似的反應，那麼我認為這種療法的應用潛力將是巨大的，因為這是一種無創治療，而且相對簡單、易於開展。」

蔡教授和麻省理工學院媒體實驗室(MIT Media Lab)、麥戈文腦科學研究所(McGovern Institute for Brain Research)副教授、生物工程及腦與認知專家、本文作者之一的Ed Boyden，已經合作開辦了一家名為Cognito Therapeutics的公司以求在人類患者中進行測試。該論文的第一作者包括研究生Hannah Iaccarino、媒體實驗室助理研究員Annabelle Singer。

麻省理工學院理學院主任Michael Sipser表示：「這項研究可能預示著在理解和治療阿爾茨海默病這種折磨著全球幾百萬人的疾病方面將取得突破性進展。我們的科研人員開闢了一個全新的方向，為研究這種腦功能障礙及其背後的形成機理和預防措施打開了新的大門。我為這項研究感到興奮不已。」

激發腦波

在美國，有超過五百萬的人口罹患阿爾茨海默病。這種病的特點是在腦部產生β樣澱粉蛋白斑塊，從而損傷腦細胞、擾亂正常腦功能。以往的研究顯示，阿爾茨海默病患者往往伴隨著伽馬振蕩受損癥狀。伽馬振蕩是頻率範圍在25赫茲到80赫茲範圍內的腦波，它被認為有助於維持正常的腦功能--如注意力、認知和記憶功能等。

在這項研究中，通過遺傳編程，小鼠會發展出阿爾茨海默病，但尚未出現斑塊沉積或行為上的癥狀。當這些小鼠走迷宮時，蔡教授和她的同事們發現，在那些對它們學習和記憶至關重要的活動模式進行過程中，小鼠的腦部會出現伽馬振蕩受損的情況。

接下來，研究人員在一個叫做海馬體的大腦區域內以頻率為40赫茲的伽馬振蕩加以刺激；海馬體對於記憶的形成和恢復起著關鍵作用。他們使用了由Boyden等人首創的一種叫做光遺傳學（optogenetics）的技術，利用這種技術科學家們可以用光照射轉基因神經細胞來控制它們的行為。利用這種方法，研究人員激發了一些叫做中間神經元的腦細胞，然後由這些中間神經元對興奮性神經元的伽馬活性進行同步。

經過一小時的40赫茲激發後，研究人員發現海馬體上的β樣澱粉蛋白水平下降了40%至50%。然而，在頻率為20至80之間的非40赫茲激發，卻未達到相當的效果。

蔡教授和同事們開始考慮是否能用低創傷技術獲得同樣的效果。蔡教授與愛德華?胡德?泰普林醫學工程和計算神經科學教授、論文作者之一的Emery Brown一起，想到了利用外部刺激--光照--來激發腦部伽馬振蕩的辦法。他們搭建了一個簡單的設備，主要包括一條可以以不同頻率閃爍的LED燈。

利用該設備，研究人員發現，在阿爾茨海默病發病極早期的小鼠接受了一小時、40赫茲強度的LED光照射後，它們腦部的伽馬振蕩得到增強，β樣澱粉蛋白的水平也降低了一半。然而，在照射結束後的24小時之內，那些β樣澱粉蛋白又回到了原來的水平。

隨後，科學家們對加長療程是否能在具有更高沉積水平的小鼠腦部減少β樣澱粉蛋白斑塊進行了研究。在對小鼠們進行了連續七天、每天一小時的LED光照射後，斑塊和自由浮動的類澱粉蛋白都有顯著的下降。現在，研究人員正在確定這一療效的持久性。

研究人員同時發現，伽馬節律的腦波還降低了阿爾茨海默病另一重要生物學指標的水平：異常修飾的Tau蛋白。這種蛋白能在腦內形成纏結。

蔡教授的實驗室目前正在研究光照能否在視覺皮層以外的腦部激發伽馬振蕩，而初步數據顯示，這是有可能的。同時，研究人員也在研究β樣澱粉蛋白斑塊的減少對阿爾茨海默病小鼠的行為癥狀是否有影響， 以及這一技術對與伽馬振蕩受損相關的其他神經系統疾病是否有作用。

兩種作用方式

科研人員還研究了伽馬振蕩的作用原理。他們發現，在伽馬波激發之後，β樣澱粉蛋白類的產生過程有所減緩。同時，伽馬振蕩增強了腦部去除β樣澱粉蛋白的能力，這種能力通常是一種叫做小神經膠質細胞的免疫細胞才具有的。

蔡教授解釋說：「小神經膠質細胞能清理有毒物質和細胞碎片，保持環境整潔，保持神經元的健康。」

對於阿爾茨海默病患者而言，他們的小神經膠質細胞非常容易發炎和分泌能夠加劇腦細胞受損的有毒物質。然而，當小鼠腦內的伽馬振蕩得到增強時，它們的小神經膠質細胞會產生形態上的變化，更加積極地去消除β樣澱粉蛋白。

蔡教授說：「關鍵在於，增強腦部伽馬振蕩能至少通過兩種作用方式，實現類澱粉蛋白的減少。一是減少神經元產生的β樣澱粉蛋白，二是增強小神經膠質細胞清除β樣澱粉蛋白的能力。」

該研究小組還對經過治療的小鼠的信使RNA進行了測序。他們發現，有成百上千的基因存在表達不足或過度表達的情況。下一步，研究人員將分析這些變異對阿爾茨海默病可能產生的影響。

該項研究的資助來自JPB基金會、CameronHaydenLord基金會、Barbara J. Weedon獎學金、紐約幹細胞基金會羅伯森獎、國立衛生研究院，及BelferNeurodegeneration合作項目。

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