科學家的日常：研究不孕順便開發避孕藥

文章來源：蝌蚪五線譜

生物學家們發現了一種開關，這種開關能觸發精子使用強力踹擊(power kick)刺入卵細胞並使卵細胞受精。揭示了男性不育的一種可能原因，並且找到了一個能用於開發不分性別的避孕藥的潛在靶標。

這種開關是一種與卵子或卵母細胞釋放的女性性激素黃體酮相作用的蛋白質受體，它也是精子遊動的最終目標。成千上萬的這種受體分布在精子尾部的表面，當 精子靠近卵子時，黃體酮激活這受體並且觸發一系列反應，這些反應像鞭子抽打一樣使精子尾部斷裂，同時驅動精子進入卵細胞並有希望穿過保護的卵子細胞。

加州大學伯克利分校、洛杉磯分校的博士後，同時也是這篇論文的第一作者梅麗莎?米勒說：「如果受體沒能識別出黃體酮，你可能就不能受精。這讓我們理解另一種參與人類精子活動的通路。」

精子行為

米勒說「真正酷的是我們有一個實際的用於研發男女通用避孕藥研發的靶標。如果能夠阻止黃體酮產生動力衝程，精子就不能夠到達或刺入卵母細胞。」

也有其他的避孕藥的標靶，有的能夠在起始階段阻止動力衝程的產生，它們被稱為超活化。有的能夠同時釋放一種酶，這種酶可以切開卵細胞周圍的保護層。「但是這是對於男女通用避孕藥的一種更好的選擇。」米勒說。

許多組織，像腦、肺和平滑肌，都含有類似的黃體酮或是類固醇受體，它們也許能通過一種相似的機制來觸發組織中的大量反應，論文的通訊作者，細胞生物學助理教授波麗娜?力士克說。

「鑒於我們知道了這種受體，下一步就該研究其他可以表達這些蛋白的組織，觀察黃體酮是否以類似的方式作用在這些組織上，從而影響痛覺感受神經元的痛覺閾值調整、肺的表面活性物質或者哮喘中的平滑肌過度收縮。這也許是存在於所用細胞中的普遍通路」

越小越靈活

現在醫生們無法確定近80%的男性不孕的病因，部分是因為對許多涉及到精子產生和精子與卵細胞相互作用的分子步驟知之甚少。無法生育的夫婦中，可能有一半都是因為精子的原因。

但是因為美國政府禁止將聯邦基金用於把卵細胞和精子放在一個培養皿中的研究，因此很少有關於精卵細胞如何相互作用導致不孕不育的研究。一直到五年前，用普通的實驗室技術對精子（人體最小的細胞）內部作用機制的研究都非常困難。

新發現的到來要歸功於過去五年技術的進步，人們能將電極連到精子的尾部並且記錄其對荷爾蒙的反應，這是研究調控精子行為的分子聯級反應的關鍵。

這項技術引領他們發現了精子尾部的一種大型受體—一種被稱為精子陽離子通道的鈣離子通道，這種通道由卵細胞釋放的黃體酮激活。當黃體酮打開通道，鈣離子進入細胞，為卵細胞受精最後過程的生化聯級反應做準備。

「烏龜」才是最後的王者？

然而，研究人員們推測黃體酮不是直接作用於鈣離子通道，而是作用在其他的受體上，再通過其他受體來激活鈣離子通道。

黃體酮實際上和一種被稱為ABHD2的酶結合，這種酶在精子中發現含量很高。一旦黃體酮與該酶結合（這種酶位於精子的表面），它將移開一個阻擋鈣離子通道的脂類物質（2AG）。解除抑制，精子陽離子通道打開鈣離子通道最終使精子激活。

CatSper鈣離子通道的抑制劑存在可能有一個好的理由：阻止精子過早沖向卵細胞，耗盡它們有限的能量供應，米勒說。

米勒說；「人們往往會認為受精就像馬拉松，只有最快最有力的精子才會贏得比賽。我們認為受精就像環法自行車賽，最前面的車手只是為真正的贏家擋住了風。受精是一場團體運動，最前面的精子清路，將能量更多地用於通過障礙細胞，最終慢的穩定的精子才能到達卵母細胞。」

研究也為一個長期的疑問指明了方向，為什麼像黃體酮一樣的類固醇會以兩種截然不同的方式起作用。作為一種性激素，黃體酮通常觸發細胞的一系列聯級反 應，從而改變核內基因的表達，這個過程通常要花費好幾天。但有時，黃體酮會立即引發細胞的變化，這被稱為非基因組類固醇信號轉導，很明顯這是通過一種比基 因表達更快的過程。

精子是一種用於研究非基因組類固醇信號轉導的極好的系統，因為精子中的基因是沉默的，正常類型的類固醇信號也是不表達的。力克士說：「她和同事們揭示了精子中類固醇信號轉導的機制，同樣的過程也能用於研究其他種類的細胞」。

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