好消息！腫瘤有疫苗了

導讀：聽起來是不是有點天方夜譚？但是這件事正在發生哦。

文：潘達君

來源：「醫學界」微信號

腫瘤有疫苗了！還是量身打造每個人都不一樣的個人化疫苗！

聽起來是不是有點天方夜譚？但是這件事正在發生哦。本月召開的AACR（American Association for Cancer Research）年會上，一石激起千層浪啊，有人放出了黑色素瘤的疫苗的臨床試驗數據，不錯的效果讓疫苗立馬佔據了討論的重心和中心。

腫瘤疫苗怎麼工作？

我們可以先來想想一般的疫苗怎麼工作——利用低活性的抗原來激活人體免疫系統的反應，產生抗體。

腫瘤疫苗的原理也是一樣的。經過這麼多年對腫瘤的各角度研究，腫瘤學界發現一個問題，有些腫瘤蛋白是變異的或者要麼表達水平和正常水平完全不同，恰恰是這種不同，給了免疫系統辨識和消滅它的可能性，免疫系統可以針對它產生抗體——尤其是使用包含這種同類變異蛋白的疫苗來誘發免疫反應。

沒想到吧，原理就是這麼簡單。不過，需要注意的是，目前的腫瘤疫苗不是用來預防，而是用於治療。

目前疫苗的進展

簡單歸簡單，但是真走到量體裁衣造疫苗這一步，可是花費了幾十年，背後是無數次的失敗。學界甚至一度對腫瘤疫苗的誕生感到絕望。但是，隨著近幾年技術又進入了一個飛躍期，包括近兩年連續出現的一套能讓疫苗作用加強的藥物，以及腫瘤基因組資料庫的建立，都客觀上給疫苗的研發提供了巨大的幫助。

去年，一項為三個黑色素瘤患者量身打造疫苗的臨床試驗把他們的結果發表在了《Science》上。他們選取了3名可切除的三期皮膚黑色素瘤（(MEL21,MEL38,andMEL218）的患者，然後對他們切除下來的黑色素瘤進行了基因分析。之後，根據得到的信息，研究者為他們打造了自體功能成熟IL-12p70產生的樹突細胞疫苗，而且是根據每個人的不同情況分別製造。

研究者通過記錄患者在使用疫苗前後的狀況，發現，注射疫苗之後，患者的抗腫瘤特異性T細胞數量確實有明顯的增高——

（3名患者不同的抗腫瘤特異性T細胞在使用疫苗前後的狀況。上排為使用疫苗前，下排為使用疫苗後）

此外他們還對比了使用疫苗後抗腫瘤特異性T細胞對腫瘤引起的抗原的反應以及對體內類似的自然蛋白的識別反應——

（黑色圓點為對腫瘤抗原的辨識率，白色圓點為對野生蛋白的辨識率。可以明顯看出針對腫瘤抗原的辨識存在特異性）

這次試驗已經證明了這類疫苗的安全性，因為患者沒有發生任何自體免疫疾病或強烈的不良反應。同時，儘管觀察年限和患者數量較少，但是研究者認為這次試驗已經一定程度上展示了疫苗的有效性。

除了這次臨床試驗，在2014年的兩次動物實驗中，研究者分別證明了這種量身打造的疫苗有效：實驗中的大部分小鼠成功抵禦了腫瘤的侵襲。

（2014年《Nature》發布的兩項證明疫苗有效性的實驗）

疫苗啥時候能做出來？

腫瘤疫苗的苗頭看來不錯，資本市場也開始躍躍欲試，目前已經有三家葯企率先試水了這個領域，分別是Gritstone Oncology，他們已經注資1億200萬美元去追尋這個治療方案，Neon Therapeutics則已經下注5500萬美元，還有一家公司Caperna，同樣也作為先頭部隊進入了這場角逐。

學院派的動作也很快，甚至更快——就在這次年會上，又有兩組研究組公布了自己的研究成果。來自華盛頓大學的專家展示了自己研究所內同時在進行的六個疫苗開發項目！華盛頓大學不僅僅再局限於黑色素瘤，而是對腫瘤的種類進行了拓展，其中包括了「癌症之王」胰腺癌。另一組研究者來自Dana-Farber癌症研究所，也展示了他們的黑色素瘤疫苗成果。

還有啥短板嗎？

不過，目前Dana-Farber癌症研究所的疫苗，製作時間需要12周，而華盛頓大學的疫苗也需要8周才能做出來。研究者認為這個製作周期可能限制疫苗對生長緩慢的癌症的療效。慢周期腫瘤細胞被認為會抵抗傳統的放射、化學藥物治療，進而成為腫瘤複發和轉移的根源。因此，清除慢周期細胞將大大提高腫瘤治療的效果。

同時，大多數腫瘤疫苗的研究者都選擇黑色素瘤也是有原因的——黑色素瘤的變異數量巨大，有時候甚至成千上萬，如此大量的變異給了疫苗研究者很大的空間去選擇需要的變異蛋白來作為抗原。也是因此，有人提出，對於那些變異極少的腫瘤，這種個人化疫苗的開發恐怕非常困難。

當然，在這方面也不是沒有好消息，比如說為一名女性惡性膠質腦瘤患者量身設計的疫苗已經問世，而惡性膠質瘤本身是變異數量較低的腫瘤。也有人指出是因為這名女性所患的惡性膠質瘤正好變異比較多一些，而其中一些變異是由她之前接受的腫瘤治療手段引起的。

不論如何，年會上針對疫苗目前面臨的難點，達成的一致是——抗原的數量是非常關鍵的。

即使數量問題能夠被解決，也還有一些其他隱患：一名荷蘭的研究者表示有許多變異蛋白並不是腫瘤必須的蛋白，也就是即使疫苗引發T細胞對其進行攻擊，腫瘤可能並不會因此而被消滅。還有另一種可能需要被考慮，即腫瘤的不斷變異，如果疫苗所選擇的變異蛋白在腫瘤細胞本身當中又一次發生了變異，會使疫苗失去效用。不過，這種問題倒是並非不能解決，魔高一尺道高一丈嘛，你變異我跟著你變抗原就是了。

最後，對這次進步唱反調的人也有，有專家認為個人化疫苗的迅速發展和不斷展現的成功結果，會導致大家一窩蜂的去發展個人化疫苗，而放棄已經研究了很多很多很多很多年的通用腫瘤疫苗戰場。雖然說後者研究了這麼多年都還沒有上臨床，但是這位專家認為如果是通用疫苗的話，對製造商的要求會低得多，比個人化疫苗容易生產。

參考文獻

Nature532,425(28 April 2016).doi:10.1038/nature.2016.19801

Nature508,24–26(03 April 2014)doi:10.1038/508024a

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