給力！抗生素老葯開新花戰耐葯

導讀：歐洲媒體刊文稱，「抗生素耐葯末日已降臨！」

文：潘達君

來源：「醫學界」微信號

關於抗生素耐葯，界哥跟蹤報道過不少，包括強者抗生素多粘菌素出現高傳播力耐葯菌，國內兒科患者耐葯慘狀，全國耐葯監測結果等等。近日，歐洲媒體又刊文稱，「抗生素耐葯末日已降臨！」「黑暗時代正式開啟！」「歐美每年有5萬人死於抗生素耐葯！」……感覺好驚悚有木有！！

更慘的是，抗生素新葯的研發在近20年非常緩慢，幾乎沒有新作品問世……情不自禁想給人類點個蠟呢……

但是，這並不代表為了人類健康而奮鬥多年的醫藥界就放棄了抗爭，實際上，新葯研發的膠著局面讓他們想出了新的抗耐葯角度——改老葯！也許你要說，老葯一直在改，這有啥稀奇。這一回，他們連「改」的方式，都改了。

5月19日，Nature在線版頭版頭條介紹了這一突破性壯舉：

Nature頭條標題：從頭再來的抗生素

哪種老葯開新花了？

既然是修改「老葯」，那這葯有多老呢？就是有64年歷史的大環內酯類抗生素，其中的經典款現在已經如青黴素一樣人盡皆知——紅霉素。

這支挑戰過去、在黑暗中尋找光明的團隊主要來自哈佛，他們一開始的目標就是尋找解決抗生素耐葯的方案，而上世紀40年代到60年代是抗生素研發的黃金年代，因此，他們把目光投向了爺爺輩的發明。其實吧，在已有藥物中尋找翻新機會的研究者很多，但是為什麼他們上了頭條？因為連這種「翻新」本身，他們都完全做得不一樣。

過去研究抗生素新招的團隊，大多在藥物本身上進行修改，尋求新的功能。紅霉素本身就是個被修改的典範：被一改再改，耐葯就改，改了再耐，再耐再改……千錘百鍊嘛！直到最後，所有的可改選項都用完了，路……似乎走到了盡頭。

這一群哈佛人早就看到了這個狀況，所以他們決定不在已有成藥上做文章，為了能夠獲得新的修改機會，他們幹了一件很逆天的事——把紅霉素還原到分子結構，然後把分子一個個重新組裝起來，從最最本質的結構上去一點點還原藥物的生成過程，以圖從製成機制上尋找新的機會。為此，他們甚至製造出了全新的化學反應來重組藥物的分子！

就這樣，反反覆復的，從2005年開始，他們花了10年時間，把紅霉素從分子等級不斷重組，每一次重組，都嘗試新的結構方案，最後，十年磨一劍——做出了300多個修改版本！

修改以後效果咋樣？

為了測試修改的有效性，這群狂人把這305個修改後的紅霉素拉去進行了一次常見菌群抗生素大比拼，結果竟然好得出奇，作為現在耐葯嚴重的廣譜抗生素——絕大多數被修改後的紅霉素面對常見耐葯菌都出現了抗菌效果，高達83%的修改後樣品對肺炎鏈球菌這個大環內酯大耐葯菌有效！不僅如此，有一些修改版紅霉素竟然對大多數抗生素都無能為力的多重耐葯菌產生了藥效！

管中窺豹，可見一斑。上圖是部分修改後的紅霉素（數字代碼標示）和已有大環內酯類藥物（從左到右：紅霉素類、阿奇黴素類、泰利黴素類、索利黴素類）抗菌能力的對比。圖中色塊和數字代表的是最低抑菌濃度(MIC)，顏色越綠，MIC越低，說明抗菌效果越好，顏色越紅則越差。用於測試的菌種包括9種革蘭陽性菌和5種革蘭陰性菌。

從圖中可以看出，相對於常用的大環內酯類藥物紅霉素類和阿奇黴素類，修改後的各版本紅霉素總體表現比已有藥物好不少（綠得多）。尤其是在耐葯嚴重的肺炎鏈球菌和MRSA領域，抗菌能力簡直把已有版本甩開好幾條街，好幾個版本甚至爭氣的從深紅奔向了深綠。縱向來看，甚至有個別版本能夠通吃被測菌種。

這個團隊公布了全部305個修改版的紅霉素結構和抗菌情況，感興趣的同志們可以從參考文獻第一條中獲得全部詳細數據。

喜大普奔，勝利有望？

就這樣，一個苦逼的、被耐葯逼到無處可改、幾乎走到了作為抗生素的職業生涯盡頭的高齡老葯，竟然在這種嶄新的修改方式中重生了，爆發出新的威力。難怪已經有美國學者忍不住喜大普奔，表示這完全就是再生出了一種新葯！對目前的耐葯困境來說，這一成果瞬間打開了抗生素開發的新大門。另一個利好是：修改老葯往往比研發新葯能更快獲批上市。

這群打開新大門的哈佛研究者則表示，後續他們會把修改後的紅霉素再進行一些化學修飾，讓它們有更強勁的抗菌能力和更高的安全性，進一步試驗會快速展開。同時，從藥物生產的角度，項目領導者明確表示，因為製備方法非常明確，一旦有某個版本最終獲批，對製造商來說，有望以低廉的成本大規模生產。目前，他已經專門為此註冊了一家公司，以期將這項成果商業化。

參考文獻

Nature533,338–345(19 May 2016)doi:10.1038/nature17967

Naturedoi:10.1038/nature.2016.19946

http://www.theguardian.com/society/2016/may/19/englands-chief-medical-officer-warns-of-antibiotic-apocalypse

DOI:10.1126/science.aag0005

過往的君子給我贊~

※性生活不給力？慎用壯陽葯
※生石花蛻皮記！隨性恣意的生長真給力
※益生菌想「益生」，活的才給力
※古老的養生秘方，太給力了
※還在花錢買生根水？教你自製盆栽綠植生根水，比花錢買的還給力
※難怪生意這麼好，老闆娘太給力了
※抗美援朝戰場最給力的食物是啥？
※用小藥片來養盆栽，功效大比花肥還給力，花開葉綠！
※今夏給力女生短髮造型超喜歡 多種短髮打開方式讓你美如畫
※街頭霸王：給力的春麗！玩家終生難忘的粗壯大腿！
※戰鬥民族都開始流行油頭髮型，非常給力
※床上不給力，老大徒傷悲
※生下雙胞胎的5大女明星，肚子真給力啊！
※連戰鬥民族都開始流行油頭髮型，非常給力
※夏季最給力的生活技巧
※火箭新秀射手繼續給力，「小火箭」總決賽喜迎開門紅！
※《絕地求生》回應伺服器不給力：玩家太多
※養生熱持久不衰 浙江常山「熱戀」養生之道給力經濟
※怎麼才能讓不會打扮的女生變美女？給力