聚焦「基因剪刀」奠基人的科研歷程
Emmanuelle Charpentier 圖片來源：Peter Steffen/DPA/PA
我並未改變，我也不會變。我成為了能讓自己站在這裡的科學家。
除了電腦，Emmanuelle Charpentier的辦公室一無所有。但穿過走廊，她的實驗室里人來人往。6個月前，Charpentier搬到德國柏林。她用幾周時間就重新開始研究工作，但別的事情她決定暫緩行動。「我們都決定儘可能快地開展研究。」她說。
Charpentier的工作間也是其科學生涯的折射——她似乎總是搬家，以便保證科研能繼續進行。現年48歲的她在過去20年間曾供職於5個不同國家的9個研究所。「我總是需要自己『白手起家』。」她說。但Charpentier在法國巴黎巴斯德研究所的博士生導師Patrice Courvalin說：「她的資源非常豐富，她甚至能在荒島上建一個實驗室。」
流動的生活方式似乎沒有阻礙這位微生物學家的研究。Charpentier因基因編輯技術CRISPR-Cas9而聞名於世。該技術變革了生物醫學研究人員操作和理解基因的能力。
到今年，她已經獲得10項久負盛名的科學獎項，並正式出任德國馬普學會感染生物學研究所所長。2013年，她與同事聯合創立了基因療法公司「CRISPR治療」。在獲得巨大成功的同時，Charpentier也深陷關於CRISPR-Cas9技術的專利之戰中。
但聚光燈下的生活並不適合Charpentier。「法國哲學家Jean-Paul Sartre曾說，獲獎會讓你轉變成機構。我只是試著繼續工作，並保持腳踏實地。」她似乎做到了。近日，Charpentier在《自然》雜誌發表了一篇論文，揭示了一個被證明比CRISPR-Cas9更有效的CRISPR系統的機制。
Charpentier在同事眼中是一個熱情、謙遜和有緊迫感的人。「她是一個身材嬌小的人，但意志力堅強。」CRISPR 治療首席執行官Rodger Novak說。
推動醫學發展
在巴黎附近的一個小鎮長大的Charpentier有一個明確的目標：推動醫學發展。父母支持她的理想，但沒有給她任何指導。Charpentier也曾學習鋼琴和芭蕾舞劇，但她更傾向學習醫學，並最終走上生命科學研究道路。
從巴黎第六大學本科畢業後，她決定在附近的巴斯德研究所攻讀博士學位。她的博士項目包括分析細菌DNA片段。這些片段游弋在基因和細胞間，使耐藥性得以傳播。
Charpentier回憶道，自己的部門在這所歷史悠久的研究所里是「年輕和有趣的」部分。她喜歡在聖熱納維耶芙圖書館學習，「我認為已經找到了自己的天地。」她說。
Charpentier希望能在巴斯德研究所建立一個實驗室，於是，她選擇到國外進行博士後研究，以積累經驗。「我是一個典型的上世紀90年代法國學生。我計劃在短暫留學後，一直在祖國工作。」
後來，她選擇到美國洛克菲勒大學微生物學家Elaine Tuomanen的實驗室工作，致力於研究肺炎雙球菌。這種微生物是肺炎、腦膜炎和敗血症的主要致病菌，與運動遺傳因子有特殊的單向轉動關係。
Charpentier進行了一系列艱苦實驗，以找出病原體如何監控和阻止相關元素，以及如何抵抗萬古黴素。一開始，她對要前往遙遠的紐約感到恐懼，但到達洛克菲勒大學後，她發現自己沒那麼戀家。
之後，她又來到田納西州孟菲斯市，並進入紐約大學皮膚細胞生物學家Pamela Cowin的實驗室。在那裡，Charpentier開始接觸哺乳動物基因。Cowin記得Charpentier是她第一個不需要時刻照看的博士後。「她能按計劃工作。她努力、嚴謹和細緻。」她說。
很快，Charpentier就發現，製作轉基因小鼠比操縱細菌更難。她花費兩年時間，撰寫了一篇控制毛髮生長的論文。從此，她渴望開發出一款更好的遺傳編輯工具。
在紐約完成了另一個博士後項目後，Charpentier意識到自己需要更獨立並回到了歐洲。而在美國的經歷讓她更認同自己是歐洲人，而非僅是法國人，於是她選擇了奧地利維也納。2002年，她來到這裡的一所大學，並依靠不算穩定的短期經費運行了一個小實驗室。
「我必須自力更生。」她說。然而，「我想要理解細菌的每個生化過程是如何被規定的」。最終，她揭示了小RNA分子在基因調節方面的重要性，並開始了針對各類細菌的不同項目。Charpentier保證了持續獲得經費。
反其道而行之
Charpentier希望能識別出化膿性鏈球菌基因囊產生調控RNA的位點。於是，她與馬普學會感染生物學研究所分子微生物學家J?觟rg Vogel展開合作。Vogel開發出大比例描繪基因RNA的技術。他贊同描繪化膿性鏈球菌，併到2008年測序了這種細菌產生的所有微小RNA。
研究人員首先注意到，這種名為「反式激活CRISPR RNA（tracrRNA）」的微小RNA的豐富性。從其在基因中的序列和位置，研究人員發現它很有可能涉及一種之前並未被描述的CRISPR系統。
Charpentier和同事開始大量研究該系統，並發現它只有三大構成部分：tracrRNA、CRISPR RNA和Cas9蛋白質。這令人驚訝：「其他CRISPR系統只包含一個RNA和許多蛋白質，沒人想到會有兩個RNA。」Charpentier說。
該系統還異常簡單，Charpentier意識到有一天它可能成為有力的基因編輯工具。如果這些成分能被控制，CRISPR可通過剪下壞DNA並用正確的序列替換它，直接修復有缺陷基因。
但該CRISPR系統是如何工作的？Charpentier懷疑這兩個RNA可能相互作用，直到Cas9蛋白質進入到病毒中的特定DNA序列。這一理論是激進的，該類型的研究一般主要研究蛋白質而非RNA。但Charpentier「總是尋找意想不到的東西」，Tuomanen提到，「她是一個反文化人」。
行走在路上
Charpentier回憶道，說服她的年輕學生跟著她的直覺走，並完成檢測RNA是否相互作用的主要實驗非常困難。最終，維亞納大學碩士研究生Elitza Deltcheva自告奮勇接受了這項工作。
到2009年6月，Charpentier再次搬家。她認為自己需要尋找更多支持。「我需要能集中精力到大的好項目中。」她說。於是，她來到經費相對充足的瑞典Ume?覽微生物研究中心。這裡的極夜讓她忘了時間，更專心研究。
2009年夏天，她仍往返於奧地利和瑞典。這時，Deltcheva告訴她，實驗有了結果。「我非常非常開心。」Charpentier說。Vogel則認為這是「一個緊張時刻，我站在路邊，討論什麼時間發表論文最合適」。
之後在2011年的美國微生物學會會議上，Charpentier遇到了加州大學伯克利分校的結構生物學家Jennifer Doudna，Charpentier立刻就被她迷住了，「從第一眼看到她，我就喜歡上了她的幹練。」
兩位女科學家開始了合作，進入了CRISPR系統研發的第二個關鍵階段——Cas9如何剪切DNA，隨著其背後的秘密被解開，研究人員發現這一系統確實可以用於靶向基因組，修改序列，這一技術也開始像旋風一樣，席捲了世界各地的各大實驗室。
之後，Charpentier作出兩項重要的決定。首先就是她最初的夢想——為推動醫學做點什麼。她聯繫了巴黎一家醫藥公司賽諾菲，嘗試共同組建公司，探索人類疾病的基因治療方法。就此CRISPR治療成立了。
第二個決定是她搬到德國，成為漢諾威醫學院的一位教授，並最終進入了馬普學會，專心致力於基因調控的基礎研究。
回顧過去，Charpentier感嘆她的生活也許本來不需要如此艱難，現在有許多資助幫助年輕的研究人員創立自己的獨立實驗室，雖然她已經部分實現了最初的夢想，但她的腳步並未就此停止，「我並未改變，我也不會變。我成為了能讓自己站在這裡的科學家，這也是我希望成為的科學家。」她說。
但還是有一些東西已經發生改變了，Charpentier不再是局外人：她已經成為CRISPR「小圈子」快速擴展後的權威人士，無數的團體邀請她去演講，而她不斷想做的事情就是繼續報告一些完全不同卻很重要的發現，她說，「對此我已經作好了準備」。
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