乙肝疫苗的來歷

1965年，在NIH工作的巴魯克?布隆伯格在一位澳大利亞土著居民的血液中發現了乙型肝炎病毒的表面抗原，稱之為澳大利亞抗原，使得乙肝疫苗的研製成為可能，他因此共享了1976年諾貝爾生理學和醫學獎。1970年在電子顯微鏡下看到了病毒顆粒，20世紀80年代末完成了乙肝病毒的基因測序。

布隆伯格不是病毒學家，他發現白血病病人的血液中澳大利亞抗原很普遍，又發現唐氏綜合症病人也有這種抗原，但他還是不知道這種抗原到底屬於哪個病毒。紐約輸血中心的病毒學家艾爾弗雷德?普瑞斯一直在病人輸血前和輸血後採取血樣，1968年他發現一位病人患肝炎，輸血前的血樣沒有澳大利亞抗原，輸血後的血樣裡面就有了，因此斷定這種抗原和乙型肝炎病毒有關。

紐約大學醫學院兒科系主任索爾?克魯曼得知了布隆伯格和普瑞斯的發現後，從一位乙肝病人身上采了血液，等血液凝固後，將血清取出，注射給紐約威洛布魯克學校的25名弱智兒童，結果24名兒童得了肝炎，其中一位兒童成為慢性感染者。克魯曼因此做出結論，病人的血清具有高度感染性。

接下來，克魯曼用水將血清稀釋，加熱1分鐘，然後給弱智兒童注射，有人注射了兩劑，有人注射了一劑，再給他們注射病人的血清，這一次注射了兩劑的孩子沒有一個孩子生病，注射了一劑的孩子有一半沒有生病。克魯曼為此很激動，因為他只是把血清稀釋後加熱一下，就做成疫苗了。

但是，克魯曼沒有料到，他這樣做是要受到道德的譴責的。1967年1月10日，紐約州參議員西摩亞?泰勒提出嚴重的抗議，威洛布魯克學校的校長傑克?哈曼德則認為這樣做是對的，因為肝炎是威洛布魯克學校的大問題，紐約州的衛生部門支持哈曼德，指出由於克魯曼的成果，肝炎已經從威洛布魯克學校消失了。

泰勒提案禁止在兒童身上做醫學實驗，這個提案沒有被紐約州議會通過，但泰勒的行動引起了媒體和公眾的注意。克魯曼的實驗證明了有甲肝和乙肝兩種肝炎，而且澳大利亞抗原可以被用為疫苗，他因此獲得很多獎項並被選入國家科學院。但那些因為他在弱智兒童身上進行的不道德的實驗而憤怒的人們及那些兒童的家長在他的餘生中一直跟隨著他到處抗議。

克魯曼清楚地意識到自己的東西不是疫苗，他只是證明澳大利亞抗原的抗體對乙肝病毒感染有免疫力，乙肝疫苗要靠疫苗專家去完成。

默克公司的莫里斯?希勒曼從20世紀70年代末期開始研製乙肝疫苗，他的難題是怎樣獲得病毒。乙肝病毒感染肝細胞的關鍵是其表面蛋白和肝細胞結合，人體免疫系統產生的抗體會阻止這種結合，使得乙肝病毒不能感染肝細胞。乙肝病毒的對抗策略是產生大量的表面抗原，使得免疫系統產生的抗體無法完全阻斷它們和肝細胞的結合，以量取勝，因此在感染者的血液中有多達5X1017個病毒表面抗原。

希勒曼從乙肝的高危人群同性戀和吸毒者那裡收集來大量的血液，希望從中純化出澳大利亞抗原來。這是個看起來是不可能完成的任務，因為人的血液中有各種各樣的成份，這些乙肝感染者的血液中除了澳大利亞抗原外，還有大量的活乙肝病毒，以及很多未知的東西，包括幾年後才被發現的艾滋病毒。

希勒曼用三種不同的化合物來處理血清，先用胃蛋白酶分解血液中的蛋白，但不分解澳大利亞抗原。經過試驗，發現胃蛋白酶使得血液中的感染性乙肝病毒顆粒只剩下1%。他接著用尿素來分解朊蛋白。20世紀50年代，研究人員發現是朊蛋白導致苦魯病，後來又發現其他疾病包括瘋牛病也是朊蛋白引起的，這類感染物被稱為朊病毒，希勒曼生怕血液中有這樣的東西。尿素處理後，他用福爾馬林處理，福爾馬林可以徹底地滅活很多病毒包括乙肝病毒。這三種辦法每一種都可以將乙肝病毒的感染性降低到1%，合并起來是千萬億分之一。

但希勒曼不知道血液中的其他感染性成分是否也被滅活了，他對已知的病毒進行檢測，發現都被完全滅活了。證明了乙肝病毒的抗原非常穩定，很難被滅活。之後他經過一系列的過濾，奇蹟般地獲得了純化的乙肝病毒抗原。

幾年後，艾滋病毒的檢測方法成熟了，用這些檢測方法在希勒曼的乙肝疫苗中沒有發現活的艾滋病毒，這都得益於希勒曼的小心謹慎，使用了額外的步驟對血樣品進行滅活處理。

希勒曼的疫苗是第一個用人血液製備出來的疫苗，儘管他認為很安全，但FDA不批准進行臨床試驗。原因是脊髓灰質炎疫苗的發明者沙賓表示強烈反對，如果這個疫苗被告上法庭，沙賓將作為對方的證人，而且連自己的表弟克魯曼一道告了。

希勒曼只好在默克公司內部找志願者，他不在實驗室人員中找志願者，因為如果發生意外，疫苗生產就會受影響。他找到公司的中層管理人員，說服他們來到志願者。疫苗接種後幾個月，這些志願者聽說有可能因此而感染艾滋病，陷入巨大的恐慌中，希勒曼把他們召集在一間會議室里，讓他們放心，滅活的方法能有效地殺死病毒，不會得艾滋病的。

在這段時間內，希勒曼對他的團隊要求非常嚴厲，每周工作七天，如果誰因為度周末而耽誤了試驗，後果是被開除。他按軍事化管理實驗室，對於乙肝疫苗的生產則要求能夠完全控制，要一絲不苟地按他的滅活程序生成，不能出任何意外。

1980年8月15日，希勒曼發現生產部門有人為了提高疫苗的產量而稍稍改動了他的滅活程序。因為沒有辦法檢測是否存在微量的活的乙肝病毒，所以改變程序後生產的乙肝疫苗就不能保證安全，這樣接種的孩子們就會有危險。他把生產車間的人叫到一間沒有空調的小會議室里，用一連串髒字表達了自己的態度，生產程序不能改動。不少沒有遵照他的要求工作的員工被他炒了魷魚。

希勒曼給包括克魯曼、克魯曼的妻子和九名默克公司高級主管在內的志願者接種了乙肝疫苗，之後在沒有感染過乙肝病毒的一千名同性戀者中進行試驗，證明接種疫苗後比不接種疫苗少75%得肝炎的機會。

1981年FDA為乙肝疫苗頒發了許可，但是醫學界對這種疫苗的態度一直很謹慎，儘管這種疫苗屬於最安全的疫苗之一，但由於疫苗是用人的血液來製備的，人們還是對它的安全性表示懷疑。

基因重組技術出現後，默克公司馬上將之用在乙肝疫苗上，重組酵母疫苗於1986年上市，一直使用到今天。

1983年，希勒曼和克魯曼因研製乙肝疫苗而獲得拉斯克獎，

乙肝疫苗的出現，使美國兒童乙肝感染率降低了95%。在其他國家和地區也取得了巨大的效果。在台灣，乙肝疫苗將肝癌的發病率降低了99%。在中國，乙肝疫苗使得兒童的乙肝感染率在十年內從15%下降到1%。

由於能減少肝癌的發病率，乙肝疫苗也是第一個癌症疫苗，是現代醫學的一項偉大的成就。

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