肥胖也由基因決定嗎？

「天使的面孔，魔鬼的身材」，是花花公子速成指南中被推薦的贊語，不過千萬不要記反了。雖然歷史上有少數時期，推崇以胖為美，譬如唐朝和魯本斯時期的繪畫，不過多數時候似乎還是「楚王愛細腰，宮女多餓死」。雖然多數文化中均以瘦為美，但隨著人類文明的進展，肥胖卻大有一統天下的發展趨勢。2005年，世界衛生組織憂心忡忡的估計，全世界肥胖的人約有10億之巨，並且在20年內，這個數據就可能翻番。而我國迅猛發展的經濟似乎也帶動著肥胖一起快速攀升，去年的統計數據估計我國有9000萬人肥胖，如果經濟持續快速增長，那我國將比世界衛生組織預計的提前10年，即2015年左右完成「翻番任務」。

世界衛生組織之所以關心肥胖，是因為它已經成為一個巨大的社會健康問題，肥胖和一系列的醫學問題關係密切，如高血壓、心臟病、糖尿病以及某些癌症。在美國乃至其他西方強國，肥胖所引發的問題，大有成為社會中難以承受之重的趨勢。

伴隨著肥胖逐漸成為一種社會性疾病，對肥胖的研究目前是一個異常熱門和活躍的研究領域，幾乎每個月都有大大小小的科學新聞。有關肥胖的科學研究是在五十多年前悄然開始的，若干有名、無名的科學家為此付出了極大的心血，奠定了今日肥胖研究的根基。回顧那段研究歷史中的人和事，可以讓我們對肥胖和科學都獲得更加深刻的認識。

體重有個恆定點

五十多年前，研究肥胖的科學家很少，多數人認為脂肪組織似乎僅僅是一個儲存脂肪的倉庫，沒有什麼重要功能，同時脂肪細胞的分離培養都非常麻煩，而肥胖也還只屬於個人問題。但洛克菲勒大學的朱爾斯?赫希教授對脂肪卻情有獨鍾，如今的脂肪生理學基礎主要由他的研究小組完成。他完成了兩項困難任務，即估算動物體內脂肪細胞數量的方法，並革新了測定人體每日基礎能量消耗的方法。

利用脂肪細胞計數，赫希發現個體間的脂肪細胞數量大有差別。譬如，肥胖症患者體內的脂肪細胞數量可以比普通人多10倍，達到足以讓人震撼的2500億，並且脂肪細胞的體積也要大4倍。同時赫希利用小鼠，發現脂肪細胞的數量主要與幼年時的營養攝入狀況有關，而人類與小鼠相似，脂肪細胞數量的增長也主要發生在幼年和童年時期，隨著年齡的增長，速度很快下降。但在青春期會有一個反彈，至成年時停止。因此，幼兒和兒童主要通過增加脂肪細胞的數量，來達成體脂含量的增長，而成年人則優先增大脂肪細胞的體積，來容納湧入身體的油脂，直到難以為繼時，才會有新的脂肪細胞生成。

差不多同時，肯尼在1953年，提出脂肪含量穩恆這個匪夷所思的假說（目前多稱為體重調定點假說），他認為成年人體重的大致恆定依賴於脂肪組織分泌的某種因子，在機體脂肪儲存過量時通過該因子刺激下丘腦的飽食中樞，可以達到抑制食慾並加強能量消耗的目的。

1958年，英國劍橋大學的赫維利用聯體大鼠這一巧妙的實驗設計，發現血液中確實有某種未知激素，通過飽食中樞進行體重控制。他將兩隻大鼠的動靜脈作一定程度的吻合，通過血液的交叉循環，讓兩隻大鼠可以共享血液中的激素，創建了後來在肥胖研究中很有用的聯體技術。實驗發現，當損傷其中一隻大鼠下丘腦的飽食中樞後，該大鼠開始明顯多食並逐漸肥胖，而正常大鼠則受到血液中未知激素濃度逐漸升高的影響，其攝食戲劇性的開始減少並同時伴隨有體重的下降，直至餓死。

赫希研究小組的利貝爾，則證實了該假說有關能量消耗的部分。利貝爾利用新的能量消耗測量技術，發現體重相同的人，因其達到目標體重的原因不同，其每日的基礎能量消耗也大不相同。其順序為，通過減肥達到目標體重者，基礎能量消耗最低，其次為自然體重者，最後是體重增加者，具有最高的基礎代謝。這個發現，解釋了體重反彈的主要原因——身體總是希望回到它自己的平衡點。毫無疑問，對很多人而言，這個體重的恆定點是偏高了。雖然我們知道這個恆定點一生都在變動，但目前我們並不十分清楚，通過哪些因素可以使該點上調和下調，但兒童時期的營養狀況和體育鍛煉這兩者，無疑對其有很大的影響。

發現一隻大胖鼠

當赫希和利貝爾致力於研究脂肪生理學時。1950年，模式動物小鼠的聖地，傑克遜實驗室的動物飼養員，發現一隻體型碩大的小鼠，安靜的呆在飼養房的某個角落裡。起初研究人員以為它懷孕了，但預料中的分娩卻遲遲未到，仔細檢查後才發現那是只公鼠！這隻小鼠的食慾亢進，但不吃東西時則安靜不動，其體重為正常小鼠的3倍，並有糖尿病癥狀，於是該小鼠被命名為肥胖鼠（Obese mouse），簡稱ob小鼠。ob小鼠的肥胖是可遺傳的，表現為隱性遺傳模式，經遺傳學方法測試，證實其為一個單基因隱性突變所致，這是第一次確認肥胖可以因單個基因缺陷而發生，按慣例該基因就稱為肥胖基因（Obese Gene，Ob）。然而不幸的是，這種慣例命名法很容易引起誤會。因為，擁有肥胖基因正是不肥胖的原因，反之才會引起像ob小鼠那樣的遺傳性肥胖。由於多數基因在正常狀態時，很難知道它們的具體功能，只有當它缺失或者失活後，引起機體的某種病態表現才能被覺察，因此相關的基因用它喪失時引起的疾病或現象來命名，已經成為傳統。

很長一段時間內，針對ob小鼠的研究並不多，因為其純合體的雌性後代通常不育，導致其育種困難，並且社會對肥胖研究暫時沒有太大的興趣。直到1966年，情況開始發生轉變。傑克遜實驗室的生化學家道格拉斯?科爾曼及同事又發現了另外一種肥胖鼠，其肥胖程度僅略低於原來的ob小鼠，但糖尿病癥狀更加典型，而且對胰島素無反應。因此，他們給這種老鼠取名為糖尿病鼠（diabetic mouse），簡稱為db小鼠。db小鼠引起了研究人員的很大興趣，因為自班廷發現胰島素以來，醫學界開始認識到並非所有的糖尿病都起因於胰島素的缺乏，糖尿病也因此被進一步細分，非胰島素缺乏引起的則稱為II型糖尿病。而隨著肥胖的流行，II型糖尿病患者的數量開始穩步增長，可醫學界卻束手無策，不明了其發生的機制。現在db小鼠的癥狀與II型糖尿病患者如此相似，簡直是研究II型糖尿病的天賜禮物。

科爾曼借鑒赫維的聯體實驗思路，利用手術將兩隻小鼠從腹側面進行聯體，在1973年，通過精巧的三組實驗，科爾曼發現ob與db小鼠雖然表現相似，但發病原因大不相同。首先，正常小鼠與ob小鼠聯體後，正常小鼠的食慾無大改變，而ob小鼠的食慾則明顯下降，體重也隨之下降到正常；但將正常小鼠或ob小鼠與db小鼠聯體後，其食慾卻會直線下降，直至幾乎不進食的程度。若不進行人工干預，最終可導致正常小鼠或ob小鼠飢餓而死，而db小鼠則沒有明顯改變。科爾曼據此推測，小鼠體內應該存在一種神秘的食慾抑制因子（鑰匙）以及識別該因子的受體（鎖），鑰匙開鎖後將引起食慾抑制這個生物學效應。ob小鼠缺乏開鎖的鑰匙，而db小鼠的鑰匙很多但鎖壞掉了。當ob小鼠獲得鑰匙後，食慾下降，若從db小鼠獲得過多的鑰匙打開了太多的鎖後，甚至會把自己餓死。這個實驗結果，為肥胖研究深入到分子層次指出了一條重要道路。後來科爾曼一直致力於尋找ob基因，但直到他1991年退休，也未成功將其捕獲。

圖為美國喬治亞醫學院心血管研究中心的研究人員用肥胖小鼠模型研究心血管系統的早期病變。

找到開鎖的鑰匙

1979年，後來成功克隆到ob基因的弗里德曼剛剛完成住院醫生培訓，但他由於某個意外在申請專科醫生培訓時遲了一步，因此必須等待一年，他的老師便介紹他到洛克菲勒大學先接受一年的科學研究培訓。就是在這裡，弗里德曼開始對肥胖發生了興趣。那時，科學界一度認為，1928年艾維和奧爾德伯格在小腸黏膜提取液中所發現的膽囊收縮素（CCK），可能就是ob小鼠所缺乏的鑰匙，因為CCK對食慾確有一定的抑制作用。在洛克菲勒，弗里德曼參與了CCK基因的克隆研究。一年後，他決定放棄專科醫生培訓而專心研究ob基因的克隆問題，但他沒有分子生物學的背景，實驗室都不願意接受他成為正式成員。於是，弗里德曼索性申請攻讀著名分子生物學家詹姆斯?達內爾的博士。1985年他畢業前，就利用學到的新技術，為成功克隆到CCK基因做出了貢獻。然而CCK基因的位置，與經典遺傳學所分析的ob基因，不在同一條染色體上，因此可以確定ob小鼠的肥胖與CCK無關。

赫希和利貝爾當然認識到ob小鼠的巨大價值，但利貝爾缺乏分子生物學研究的基礎。1986年，他和剛剛取得博士學位的弗里德曼一拍即合（弗里德曼的說法則是他主動去找利貝爾合作），決定合作克隆ob基因。然而奮鬥了一年，他們毫無進展，為此利貝爾將實驗室的一位研究生內森?巴哈里送到英國學習最新的染色體微切割法。除了ob小鼠和db小鼠以外，1990年，弗里德曼還發現了其他3個單基因突變致肥胖的小鼠品系，分別命名為fat、tubby和obese yellow。但ob小鼠始終是研究的核心，在巴哈里的協助下，1992年，他們終於將ob基因定位在了6號染色體的兩個遺傳標記之間，但這兩個遺傳標記之間含有約220萬個鹼基，要在其中找到ob基因並非易事。

這時候，復旦大學畢業，在紐約大學獲得博士學位的張一影來到了弗里德曼的實驗室。張一影利用兩項新技術，逐步縮小ob基因的存在範圍，從200個基因到4個基因，最終在1994年5月，成功克隆到長約4.5kb的ob基因。此後進行了相應的基因測序，以及蛋白質的序列預測，此項成果發表在1994年12月1號出版的《自然》雜誌上，張一影是第一作者，但弗里德曼卻是該文的惟一通訊作者，沒有利貝爾和巴哈里。

弗里德曼當然認為ob基因可以和班廷的胰島素相媲美，他放棄醫學讀博的主要目的，很大程度上就是為了克隆ob基因。因此，為了保護自己的利益，他於1992年，ob基因剛露曙光的時候，就終止了與利貝爾的合作，避免利貝爾在肥胖研究上的資深地位掩蓋了自己的功勞。而利貝爾為了避免發生令人難堪的衝突，接受了終止合作的提議，不再過問ob基因的克隆，但仍與弗里德曼和他的成員保持聯繫。另外在ob基因克隆後，弗里德曼執意將巴哈里的實驗方法提前發表，這樣在最重要的ob基因論文中，弗里德曼如願成為惟一的通訊作者，相關專利他也於文章出版前一日送交審查。

在1995年的一次國際會議上，弗里德曼遇見從30萬頭羊的下丘腦純化出促性腺激素釋放激素而獲諾貝爾獎的羅傑?吉耶曼，他向弗里德曼建議，ob基因應該改名為lepto，即希臘文中的「瘦」。弗里德曼部分採納了這個建議，把ob基因的產物命名為leptin（瘦素）。瘦素由176個氨基酸組成，難以人工合成，也難以從組織中分離純化。要研究它的功能，在從前是不可能完成的，但到1995年，基因工程技術已經相當成熟，因此可以利用大腸桿菌來表達這個蛋白，然後分離純化，這個工作不難。可是弗里德曼沒有讓張一影來做這件事，而是與洛克菲勒大學的另外一個研究人員合作完成。藉助大腸桿菌獲得的瘦素，弗里德曼完美地重現了科爾曼當年的實驗結果。注射瘦素後，ob小鼠體重開始直線下降，而db小鼠則沒有任何變化，到此可以說確認了ob小鼠肥胖的原因。這項進展，於1995年5月發表在《科學》雜誌上。在不到一年時間裡，發表兩篇頂級期刊論文，迅速給弗里德曼帶來了聲譽，他也於當年成為洛克菲勒大學的終身教授，而ob基因的專利也以兩千萬美金的轉讓費出售給美國最大的生物製藥公司——安進（Amgen）公司。

前進之路仍漫漫

在研究瘦素生物功能的同時，弗里德曼也加緊了對瘦素受體的鑒定工作，但張一影仍然沒有參與這項工作，不過這次他的實驗室比千年製藥公司（Millennium Pharmaceutical）晚了一個半月。與科爾曼此前的猜測一致，db小鼠就是由於相應受體有障礙，從而導致瘦素無法發揮作用。該受體定位於下丘腦的腹側核區，與赫維所確定的飽食中樞位置相符。在科學史上，像弗里德曼這樣善於保護自己利益的科學家並不多見，後來利貝爾離開洛克菲勒大學，去了哥倫比亞大學醫學院，張一影也跟隨利貝爾離開。

可惜，弗里德曼沒有班廷那麼好運，雖然一期臨床研究發現，似乎瘦素對某些肥胖症患者有用，但二期擴大的臨床實踐證明，瘦素的作用和安慰劑沒有差別。臨床實踐說明，大多數人的肥胖都和瘦素的分泌無關，只有極少數遺傳性肥胖患者（目前為止僅發現十多個病例），補充瘦素後效果顯著。而到目前為止，也幾乎沒有研究人員發現，肥胖症患者的瘦素受體有什麼缺陷（僅發現1例）。瘦素雖然不是治療肥胖的靈丹妙藥，但自其發現以來，研究文獻已累計數千篇之多。瘦素受體在大腦脈絡叢、下丘腦、肝臟、胰臟、肺臟及腎臟等多個部位均有發現，這也暗示著瘦素的作用遠遠不止調節體重那麼簡單。目前研究還揭示，瘦素可以使雌性ob小鼠恢復生育能力，而對人青春期時瘦素的分泌研究也顯示，瘦素和性成熟的過程有一定的關係。

自ob基因被克隆以來，對肥胖的研究逐漸成為一個非常熱門的領域，隨著研究的深入，科學界基本取得共識，人類的肥胖是個非常複雜的現象，至少涉及數百個相關基因。因此，那種希望服用一粒神奇藥丸就能實現快速減肥的想法，可能永遠不會成功。我們的文明已經進入到信息時代，但我們的基因和石器時代的老祖宗們差別不大。那時候，為了果腹需要付出的代價遠遠高於現在，在漫長的半飢餓狀態下，我們選擇了慫恿我們吃甜食和熱衷於高脂、高熱量食物的基因，毫無疑問這些基因曾經幫助我們的祖先成功地度過了許多難關。但是現在，對多數城市人口而言，甜食和高熱量食物唾手可得，而這些本能般的愛好，結合文明發展所導致的體力消耗的減少，使得人類的體重逐年攀升，是一目了然的事。

（作者：三思逍遙）

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