只有基因組會決定你對藥物的反應嗎？

特殊微生物或酶的存在也許能夠解釋為什麼某些治療對特定人群不奏效。

在追尋個性化治療的過程中，多數研究者關注的是個體的基因組如何控制機體對藥物的應答。然而，越來越多的證據表明個體獨特的微生物組，即存在於人體內的細菌及其他微生物種群，也許是決定藥物在個體條件下能否起效的關鍵。

抗癌藥對每個人的作用方式不盡相同。John Moore/Getty

研究者已有證據表明健康人群能夠基於其微生物組成進而通過不同的方式代謝某些藥物，這些證據發表在 6 月 4 日新奧爾良美國微生物協會的會議上。

人體內的細菌能夠吸收可獲得的任何營養物，無論其來源於宿主的飲食還是正在服用的藥物。然而，如果細菌將藥物代謝為無效甚至有毒的物質，這種攝食靈活性就成為了麻煩。

紐約阿爾伯特愛因斯坦醫學院的計算生物學家 Leah Guthrie 對化療藥物伊立替康的相關數據進行了討論，該藥物會引起某些病人嚴重腹瀉。之前對小鼠的研究表明細菌中的β- 葡萄糖醛酸酶能夠改變伊立替康和一些其他藥物的化學結構。通常情況下肝臟通過向這些藥物添加葡萄糖醛酸酯基團解除其毒性，但細菌中的這種酶可移除該基團，從而將藥物變成有毒物質。

腸道微生物研究進展

為了研究人體微生物組是否影響藥物的代謝，Guthrie 和同事收集了 20 個健康個體的排泄物樣本。他們用伊立替康處理這些樣本，並鑒別樣本中的細菌在與藥物作用過程中所產生的物質。結果表明樣本中的四個含有大量有毒形式的伊立替康，但是這些樣本中的細菌種類並沒有明顯差別。

在分析排泄物樣本中的蛋白產量時，研究者發現來自高細菌代謝活性個體的樣本中含有能夠產生更多β- 葡萄糖醛酸酶的菌株。同時這些個體中將糖類轉運至細胞內的相關蛋白含量也較高，這表明他們更易於吸收有毒物質從而產生胃腸問題。

阿爾伯特愛因斯坦醫學院的微生物學家，也是該研究的領導者 Libusha Kelly 表示，研究者目前計劃收集來自服用伊立替康的癌症患者的樣本，從而探究這種情況是否屬實。

美國北卡羅來納大學研究伊立替康的結構生物學家 Matthew Redinbo 認為，我們在理解腸道細菌產生的酶如何與藥物相互作用的過程中前進了一大步，同時他表示「我們最大的領悟就是要以思考人體自身酶類的方式來看待腸道中的酶。」

Redinbo 表示肝臟對許多藥物的處理都是通過被細菌β- 葡萄糖醛酸酶移除的基團實現的：這說明微生物組產生的作用可能相當廣泛。他在小鼠中的研究表明一些β- 葡萄糖醛酸酶能夠對某些抗炎症藥物進行相似的改造，其中包括布洛芬，該藥物在長期使用過程中會產生腸道毒性。

依然存在於黑盒子中的研究

哈佛大學的生物化學家 Emily Balskus 表示，研究者已發現腸道細菌改變治療藥物的許多例子，其中包括一些治療帕金森和焦慮症的藥物。她還表示細菌的干擾也許能夠解釋為什麼有時動物模型不能夠準確預測藥物在人體內的毒性，因為動物體內有不同的微生物種群。

然而目前仍存有許多疑問，僅有少數降解藥物的酶得到了鑒定，腸道細菌在人群中的差異大小尚不清楚。

舉例而言，一篇發表在 6 月 2 日《科學》雜誌上的文章發現預防艾滋病毒的藥物替諾福韋（通常為用於陰道的凝膠），對陰道中存在加德納菌（Gardnerella）的女性不能發揮作用。這種細菌能夠快速分解藥物為無活性物質，但科學家並不知道該過程如何發生，也不知道它是否能夠被阻止。

最後，Balskus 表示，臨床醫生也許能夠通過篩查病人的微生物組來確定藥物是否對其有效。如果他們的微生物組可能存在問題，那麼醫生可以給病人開相關的酶抑製劑或改變病人的飲食從而給細菌提供其他食物來源。對小鼠進行的飲食干預在防止腸道細菌降解心臟藥物地高辛的研究中已獲得一些成績。

Redinbo 想將這一方法應用於人類。他剛啟動的生物技術公司 Symberix（北卡羅來納州達勒姆市）計劃申請臨床試驗許可來研究β- 葡萄糖醛酸酶抑製劑與伊立替康同時用於癌症病人的效果。

儘管如此，充分了解細菌 - 藥物相互作用仍需要很長時間。只有到那時，醫生才能將此作為常規療法。Redinbo 表示這項工作「驚人得複雜」。

本文轉載自「Nature 自然科研」，原文以 Gut bacteria can stop cancer drugs from working 為標題發布在 2017 年 6 月 6 日的《自然》新聞上，原文作者：Sara Reardon。

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