Nature：舊藥新用？「藥物重定位」有望改變傳統模式

2010年，當 Justyn Thomas選擇在牛津大學Grant Churchill教授的藥理實驗室度接受短期培訓時，Churchill團隊正在尋找治療雙向情感障礙的新藥物。雖然當時鋰治療（lithium）是治療這種精神疾病的常用藥物，但是該化合物易引發嚴重的副作用。所以，Churchill 安排 Justyn Thomas從NIH記錄在案的450種化合物中篩選出有治療價值的替代藥物。值得注意的是，這450種化合物已經在臨床上通過了安全測試，但是卻因為種種原因未能上市。

Thomas將每種化合物分別取少量滴入培養有經基因工程改造過的細菌培養皿中，這些工程菌會產生一種人類特有的酶，而鋰會抑制這一過程。結果發現，依布硒（ ebselen）化合物同樣也會阻止該酶的分泌，這意味著該化合物可能具備類似於鋰的治療效果。隨後，研究團隊以老鼠為試驗模型，確實證實依布硒能夠穿過大腦屏障發揮功效。而且，該化合物無明顯副作用。

如今，牛津大學已經與一家製藥企業合作，深入開展依布硒治療雙向情感障礙的臨床試驗，且項目已經進入臨床Ⅱ期。

Churchill很清楚，依布硒的臨床試驗很有可能會失敗，或者他們還需要更大規模、更嚴格的臨床試驗以驗證其是否比鋰更有治療效果。但是，他已經很欣慰團隊目前取得的成果。他表示，作為一個不依賴於企業資助的科研團隊，他們已經掌握了利用有限的預算篩選候選化合物並對開展相應臨床試驗的能力。

「藥物重定位」：源於經濟效益的利弊分析

回顧上述類似的「藥物重定位」的故事，還有很多：西地那非（sildenafil）曾是治療心絞痛的藥物，於1989年上市，現在卻因「偉哥」而一舉成名；齊多夫定（azidothymidine）原先被設定為化療藥物，可惜臨床試驗一直失敗，最終卻成為首個獲FDA批准的抗艾滋藥物。

「藥物重定位」模式也逐漸成為很多科研機構、醫藥企業看重的策略之一。在一定程度上，這是技術進步的結果，主要得益於大數據分析（揭示不同疾病間類似的分子機理）、計算機模型（針對類似的致病機理預測可能的藥物）、大規模篩選系統（在不同細胞系中快速測試化合物功能）的出現和發展。

但是，對於製藥行業而言，真正的動力是經濟因素。推動一個新藥物上市通常需要13-15年，其成本平均需要20-30億美元，且處於上升趨勢。FasterCures高級研究員、美國國家醫學轉化中心（NCATS）顧問Bernard Munos表示，理論上能夠擁有新用途的藥物比例應該在75%左右。一旦它們擁有不同的醫療用途，這將是一個巨大的未開發資源。「藥物重定位」可以跳過臨床Ⅰ期，相比於新藥物這大大縮減了研究成本和投入時間。有數據顯示，重新定位舊藥的成本約為3億美元，所需時間約6.5年。

在美國，新葯研發和上市通常需要9年左右的時間。專業人士將其稱為「反向摩爾定律」（Eroom』s law），預示著新葯研發效益的下降趨勢。

但是，事實卻不如這般樂觀。重新定位藥物仍然需要臨床Ⅱ、Ⅲ試驗驗證其新用途，而這兩個過程的失敗率達到68%和40%。此外，許多藥物還面臨著經濟壁壘。輝瑞研發部前主管、現認PureTech公司高級合伙人John LaMattina 這樣描述：「藥物重定位可行嗎？這是肯定的。那麼，它可以作為一個盈利的商業模式嗎？答案是遲疑的。」

儘管如此，現在每月約有30篇圍繞藥物重定位的學術文章發表於各大期刊，相比於2011年文獻數量上漲了5倍。去年，該領域還專門推出了《Drug Repurposing,Rescue and Repositioning》期刊。每年會有3或4家專註於藥物重定位的初創公司成立。有評估機構透露，進入審批的重定位藥物數量正在逐年上升，約佔每年審批藥物的30%。

藥物重定位的目標之一：仿製葯

藥物重定位的最簡單目標是仿製葯。它們上市時間長、相關臨床數據透明，同時因為專利過期的原因，臨床試驗相對容易，且成本低。而且，如果它們涉及到新配方或者擁有新的用途，它們依然能夠申請專利或者可以由FDA授予3年的市場獨佔權。所以，仿製葯的重新定位吸引著不少製藥企業。

Biovista公司創立之初一直致力於篩查所有已獲批化合物的公開信息，包括論文、專利、FDA數據等等。隨後，它創建了一個「社交網路」，能夠映射化合物、信號通路、基因之間的聯繫。他們認為，藥物與疾病之間的聯繫越多，它能夠成為重定位候選藥物的概率就越大。

最終，Biovista找到了 吡吲哚（pirlindole ），一種已在俄羅斯上市的常用抗抑鬱葯。他們推測，吡吲哚有望能夠用於治療多發性硬化症。以老鼠為模型的試驗中，該藥物能夠明顯減緩相應癥狀。目前，Biovista已經獲得了關於它的新專利。此外，Biovista在癲癇、癌症等疾病上同樣篩得候選藥物。

除了大數據，醫院診所里的醫生也是獲得靈感的關鍵人物。一家藥物重定位初創公司創始人Moshe Rogosnitzky表示，每個上市多年的藥物都有著說明書中不曾標註的新用途，且2/3都是醫生髮現的。但是，這些可貴的經驗卻沒有得到推廣，因為醫生很難發表研究成果。

所以他帶領團隊與包括以色列在內的12個國家的醫生合作，試圖建立一個資料庫，幫助醫生獲得專利保護和研究經費。明年7月，Rogosnitzky團隊將針對一款治療心絞痛藥物——dipyridamole開展用於治療乾眼病的Ⅱ臨床試驗。

藥物重定位的目標之二：上市失敗的藥物

藥物重定位的另一個熱門目標是在開發路途上因多種原因折戟的藥物。大多數藥物能夠通過臨床Ⅰ期，但是Ⅱ期的結果卻不理想，因為動物模型和患者存在差別。這些曾帶著美好願景的藥物往往因為失敗而塵封箱底。

生物化學家Hermann Mucke於2000年創立了Vienna-based firm HM製藥諮詢公司，專註於搜索這些未曾上市的藥物。Mucke表示，有時候公司會對外宣告他們放棄了某一化合物，但是大多數時候公司不會這麼高調。所以，他成立公司收集相關藥物信息，包括那些被臨床試驗、審批機制中宣判失敗的化合物。當他們覺得某一藥物依然有重新定位的潛力，他們會嘗試與藥物開發商聯繫並達成授權繼續研究的協議。

同時，Mucke還構建一個藥品資料庫，專門錄入已經獲批卻未生產上市或者在開發過程中被放棄的藥物信息。目前，資料庫還未公開。但是一旦找到投資者，Mucke相信它將成為一個公共資源。

也正是考慮到公共資源的缺乏，英國醫藥研究理事會（MRC）、NCATS已經和大型製藥公司達成協議，以說服他們選擇一些已經放棄的產品向學術機構公開足夠的信息，以便確定該藥物是否具有重定位的價值。

舊藥新把戲：衝擊傳統醫藥商業模式？

Munos表示，從長遠是來看，藥物重定位可能會擾亂大型製藥公司的商業模式。這類似於數字音樂顛覆唱片公司，藥物重定位將增加初創公司與傳統醫藥企業之間的競爭力。

然而，這並不簡單，因為不是所有的重定位項目都能投入實施並取得預期結果。人們常常會重視藥物治療致命性疾病的價值，從而忽視它作為慢性治療藥物的意義。

美國新墨西哥大學的生物信息學家Tudor Oprea表示，藥物重定位節約成本和時間的前提建立在它能夠以相同的劑量和用藥方式治療其他疾病，所以一旦需要增加劑量才能發揮第二用途，它依舊需要先通過Ⅰ期臨床試驗，那麼該藥物重定位耗費的時間和金錢將等同於開發新藥物。

現在，很多醫藥企業過於細化以至於不能完全發揮藥物的價值。它們可能在神經學領域廣泛布局，但是卻不涉及腫瘤市場。所以藥物重定位可能不對它們的胃口。這也是企業間開展合作的原因之一，需要強強聯合從不同的角度審視產品研發。

最後，加州大學舊金山分校的生物信息學家Atul Butte強調，「藥物重定位」是一種補充而不是替代。

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