清華大學醫學院程功研究組在《自然微生物學》報道蚊媒黃病毒傳播機制及疫苗研究重要進展

知識 07-13

清華大學醫學院程功研究組在《自然微生物學》（Nature Microbiology）以長文 (Article) 形式發表題為「Flavivirus NS1 protein in infected host sera enhances viral acquisition by mosquitoes (感染宿主血清中的黃病毒NS1蛋白增強蚊子對病毒的獲取)」的學術論文。該研究首次發現並報道了登革病毒（DENV）及乙腦病毒（JEV）非結構蛋白NS1在病毒「宿主-蚊」自然循環中的重要功能；同時成功研發了基於NS1蛋白的新型登革熱雙效疫苗策略，為登革熱的防治提供了新的手段。清華大學醫學院研究員程功為本文的通訊作者，博士生劉建英、劉洋為本文的並列第一作者。

蚊媒傳染病是通過蚊媒叮咬傳播給人類及動物宿主的一類疾病。近年來，多種蚊媒黃病毒傳染病，包括登革熱、乙型腦炎和寨卡熱等，對人類的健康產生嚴重的威脅，研究蚊媒病毒感染傳播機制對疾病防治尤為關鍵。在自然界中，蚊媒病毒在「宿主-蚊」之間傳播循環。蚊蟲可以通過吸血過程從感染宿主的血液中吸取病毒，並獲得感染。蚊媒病毒如何完成「宿主-蚊蟲」的生命周期是一個長期困擾科學界的重要科學難題。之前的研究結果表明，當登革毒感染人體後，病毒的非結構蛋白NS1可從感染細胞中大量分泌，並存在於患者的血清中。在病毒血症期，蚊蟲叮咬病毒感染患者，可將NS1蛋白與病毒同時吸入蚊蟲體內。

圖1：在蚊蟲獲取病毒過程中，宿主血液中分泌的NS1蛋白與病毒同時進入蚊子的中腸，NS1蛋白可通過抑制蚊蟲中腸免疫系統來輔助病毒感染蚊蟲。

在該項研究中，程功課題組利用體外系統及動物感染模型首次發現了NS1蛋白在黃病毒感染蚊蟲媒介過程中的重要作用。研究發現，感染宿主血清中的NS1蛋白可隨病毒一起吸入蚊子體內，NS1蛋白會通過抑制蚊子腸道免疫系統來幫助病毒儘快跨越蚊子的中腸屏障，並完成對蚊體的感染（圖1）。在隨後的研究中，程功課題組將優化改造後的NS1蛋白（DENV ΔNS1）作為抗原免疫AG6小鼠模型。研究結果顯示，免疫ΔNS1蛋白可顯著降低感染小鼠的出血及死亡率；同時，免疫ΔNS1蛋白可降低蚊蟲的感染率，起到抑制蚊蟲帶毒和動物感染的雙效作用（圖2）。該雙效疫苗策略可在阻抑人體出現登革出血熱的同時，阻斷登革病毒通過蚊子在自然界的傳播，是一個全新的疫苗設計思路。

該研究首次發現了登革病毒非結構蛋白NS1在病毒「宿主-蚊」傳播循環過程中的重要作用，並闡述了NS1蛋白幫助病毒感染蚊蟲的具體分子機制，回答了「登革病毒如何從宿主傳播到蚊蟲」這一重要的科學問題，同時基於發現的分子機制研發了新型雙效疫苗策略，為未來登革熱的防治提供了新的防治手段，對研發新型登革熱疫苗奠定了堅實的基礎。程功研究員得到國家自然科學基金委「優秀青年科學基金」、面上項目、科技部蛋白質重大研究計劃、感染病診治協同創新中心、國皇家醫學會「牛頓高級學者」項目及蓋茨基金會GCE項目的資助。

清華大學醫學院程功研究組在《自然微生物學》報道蚊媒黃病毒傳播機制及疫苗研究重要進展

圖2. 一種基於NS1蛋白的抗登革熱雙效疫苗策略：可在阻抑人類出現登革出血熱的同時，阻斷登革病毒通過蚊子在自然界的傳

Flavivirus NS1 protein in infected host sera enhances viral acquisition by mosquitoes

The arbovirus life cycle involves viral transfer between a vertebrate host and an arthropod vector, and acquisition of virus from an infected mammalian host by a vector is an essential step in this process. Here, we report that flavivirus nonstructural protein-1 (NS1), which is abundantly secreted into the serum of an infected host, plays a critical role in flavivirus acquisition by mosquitoes. The presence of dengue virus (DENV) and Japanese encephalitis virus NS1s in the blood of infected interferon-α and γ receptor-deficient mice (AG6) facilitated virus acquisition by their native mosquito vectors because the protein enabled the virus to overcome the immune barrier of the mosquito midgut. Active immunization of AG6 mice with a modified DENV NS1 reduced DENV acquisition by mosquitoes and protected mice against a lethal DENV challenge, suggesting that immunization with NS1 could reduce the number of virus-carrying mosquitoes as well as the incidence of flaviviral diseases. Our study demonstrates that flaviviruses utilize NS1 proteins produced during their vertebrate phases to enhance their acquisition by vectors, which might be a result of flavivirus evolution to adapt to multiple host environments.

文章鏈接：http://www.nature.com/articles/nmicrobiol201687

清華大學醫學院程功研究組在《自然微生物學》報道蚊媒黃病毒傳播機制及疫苗研究重要進展