聚酮化合物的合成還要做嗎？

知識 07-20

從有機合成化學領域的研究熱點而言，聚酮化合物的合成似乎是比較成熟的領域，在不對稱羥醛縮合和烯丙基化方法學發展的時期受到學術界的廣泛重視。但當2002年諾華（Novartis）花了大量人力物力完成60克的海洋天然產物discodermolide時，學術界一片喧嘩之後冷靜反思，也感嘆複雜聚酮化合物的合成遠沒有解決研究的核心問題：快速地提供大量樣品、高效簡潔的合成策略和合成方法。

四氫吡喃環廣泛存在於具有重要生理活性的聚酮類天然產物中，也是藥效活性的重要結構單元。雖然合成化學家發展了眾多的四氫吡喃環的構建方法，但生物合成往往採用非常簡單的策略，比如通過酶催化的oxa-Michael環化來組裝2,6-反式或順式的四氫吡喃環。另一方面，利用這一策略來實現多樣化合成的效率依然會受環繫上多個手性中心的限制。中科院上海有機化學研究所的洪然課題組和上海應用技術大學的黃莎華課題組提出新穎的設計方案，剖析結構單元的分子對稱性元素，借鑒生物合成策略，運用酸促進的oxa-Michael加成精確高效地構建了一系列多手性中心的四氫吡喃環。與此同時，兩個課題組也發展了三種硼試劑（9-BBN, Sia2BH和ThexBH2）分別通過熱力學或動力學的硼氫化後隨後的烯丙基化反應分別合成了syn,syn-4a,anti,anti-4b,anti,syn-4c（圖1），而後通過端位保護基的選擇性脫除，共四步化學操作就能完成目標結構的高效構建。該方法可以快速地完成四氫吡喃環的所有立體異構體（24= 16）的合成。

聚酮化合物的合成還要做嗎？

圖1. 合成策略

我們所熟悉的硼試劑的烯丙基化反應一般都採用椅式過渡態來解釋產物的立體化學，大位阻取代基放在平伏鍵以避免1,3-直立鍵的空間排斥，而該研究團隊意識到這些經典教科書里的指導思想並不能引導他們獲得anti,syn-4c的異構體，因此有必要削弱「硼」上取代基的位阻影響（圖2）。顯然「氫」是最小的取代基，但這樣意味著需要從單烷基硼烷（RBH2）出發與聯烯反應，獲得的帶氫的硼烷（R』R」BH）不會繼續發生還原反應（如與聯烯反應或與醛R1CHO反應），而僅與醛發生烯丙基化反應。在這一工作中，該研究團隊首次實現了這一過程，揭示了單烷基硼烷RBH2新的反應化學。

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