吡咯合成：Co催化胺和醇的脫氫偶聯

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吡咯及其衍生物是眾多天然產物、農業化學品、調料、染料和功能性材料的關鍵合成中間體，同時也具有抗腫瘤、抗消炎等活性。傳統的吡咯合成方法主要是通過Knorr、Paan-Knorr和Hantzsch等經典的路線，近年來也有文獻報道金屬催化的多組分偶聯環化反應生成吡咯類化合物。雖然這些方法都能夠比較有效地得到吡咯環，但是其都有一定的局限性，比如起始原料不易合成，需要多步反應，不具備原子經濟性等。最近，以色列威茲曼研究所David Milstein教授課題組報道了僅使用簡單的醇和胺為原料，Co催化脫氫偶聯得到吡咯類化合物。（Direct Synthesis of Pyrroles by Dehydrogenative Coupling of Diols and Amines Catalyzed by Cobalt Pincer Complexes.Angew. Chem. Int. Ed.,2016,55, 14373-14377, DOI: 10.1002/anie.201607742）

醇或多元醇類化合物，是工業常用的原料，並且可以通過木質纖維素酶解得到，所以更加環境友好。目前已有文獻報道Ir和Ru複合物催化醇和胺脫氫得到吡咯類化合物。Crabtree課題組曾報道過在甲酸鈉存在時，Ru複合物催化2,5-己二醇與胺反應以中等收率得到吡咯環。雖然貴金屬催化吡咯合成方法得到了發展，但是尋找廉價金屬催化的反應依然是具有很大的吸引力。此外，很多貴金屬都有一定的毒性，金屬殘留的去除在製藥工業中也是一項非常龐大的開銷。近年來，Fe、Mn、Ni、Co等廉價金屬催化反應的發展，為了這一目標的實現提供了可能性。比如一些均相Co催化劑在烯烴、亞胺、酮和CO2的氫化反應中具有很好的活性。最近，Milstein課題組也首次報道了基於吡啶骨架結構的PNNH-Co螯合配體催化酯、腈的氫化反應。同樣的，Co複合物也可以用來催化脫氫反應，Hanson和Zhang等人就首次報道了PNP-Co螯合物催化醇和胺脫氫生成亞胺，Jones等人將相同的催化劑用於N-雜環的脫氫反應中，最近也文獻報道Co催化胺與醇脫氫生成二級胺（Figure 1a）。本文中，Milstein課題組首次報道了Co催化1,4-二取代的1,4-二醇與胺脫氫反應生成吡咯類化合物。

Figure 1. Co催化的脫氫反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者課題組使用2,5-己二醇和正庚胺為底物，NaHBEt3為氫供體，t-BuOK作鹼，4A分子篩存在時，PNNH-Co螯合物1在甲苯溶劑中催化底物120 ℃反應24h以74%收率得到目標產物；當溫度升到150 ℃時，產率可以達到92%（Table 1，entries 1和2）。GC檢測到反應中有H2的產生，反應在開放體系中進行，也可以得到71%的收率，說明H2的分壓對於反應收率並無太大影響；但是沒有分子篩時，反應收率驟然下降到40%。二齒膦配體2a和2b的催化活性都很差，N-P配體3得到77%收率，然而含有聯吡啶的三齒配體4僅有4%收率（Table 1，entries 5-8）。沒有NaHBEt3時，反應無法進行；不添加鹼，反應只有16%收率；但是提高鹼或者NaHBEt3的量，反應收率又會略微下降（Table 1，entries 12-16）。

Table 1. 反應條件篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最優條件之後，作者對底物普適性進行了研究，2,5-二己二醇和不同胺類反應，都可以以中等到優異的收率得到1,2,5-三取代吡咯（Table 2）。對於脂肪族胺，都有優異的收率；芳香胺可以得到中等到較好的收率，但是當芳環有甲氧基取代時，收率明顯降低。2,5-己二醇有芳基取代基，可以發生反應。

Table 2. 底物普適性研究。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者課題組也對反應機理進行了研究，其之前已經報道了催化劑1可以和NaHBEt3室溫反應得到CoI複合物，該結構已經得到X-Ray證實，並且5 mol% CoI複合物也可以催化反應得到86%收率。基於此，該反應的真實催化劑可能是CoI複合物，其催化己二醇脫氫生成二酮，繼而發生類似Paar-Knorr反應得到吡咯。

Scheme 1. 反應可能機理。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

小結：

Milstein課題組首次報道了廉價金屬Co催化二醇與胺脫氫偶聯得到N-取代吡咯環化合物。這一反應對於不同的一級脂肪胺、苄胺、芳香胺、一級和二級醇都具有很好地活性。詳盡的反應機理正在進一步研究中。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201607742/abstract

導師介紹：

David Milstein教授：http://www.x-mol.com/university/faculty/26753

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