Nature：當細菌碰上合成生物學，會碰撞出什麼火花？

7月20日，來自於加州大學聖迭戈分校、麻省理工學院的研究團隊在《Nature》期刊發表最新成果，展示了他們首次在細菌細胞內構件「基因迴路」，並插入抗癌藥物合成基因，使其成為合成抗癌藥物的「工具」。最奇妙的在於，這些有著特殊使命的細菌們，能夠在腫瘤位置集體「自爆」釋放出抗癌藥物消滅癌細胞。

這一細菌薈萃了生物工程和生物學教授Jeff Hasty團隊研究多年的精華。圍繞這一設計理念他們曾先後在《Nature》期刊發表4篇相關文章。

這一特殊細菌的優勢在於，它能夠最大限度地降低藥物對周圍正常組織、細胞的傷害。

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基因迴路：限制細菌生長，實現集體自殺

考慮到傳統的化療並不總能精準地達到腫瘤的核心區域，而細菌卻可以做到，生物工程和生物學教授Jeff Hasty開始考慮利用細菌實現藥物的傳遞。但是，如何讓細菌精確控制藥物釋放的時間呢？

他帶領聖迭戈分校的研究團隊選取減毒性沙門氏菌腸亞種，利用合成生物學在細菌內構建了一個基因迴路。在這個基因迴路里，腫瘤微環境中的細菌能夠啟動藥物合成，並在同一時間裂解消滅癌變細胞。

這個神奇的基因迴路含有一個編碼關鍵分子AHL的基因。AHL分子是協調細胞基因表達的總開關。當AHL分子濃度達到一個閾值，會激活啟動子，進一步激活下游基因的表達。同時，得益於AHL分子足夠小，能夠在細菌之間流通，使得相鄰細菌能夠接收到相同的信號，啟動基因表達，實現同步化。這一連環現象被稱作「群體感應」（quorum sensing）。

群體感應是細菌之間保持「聯絡」的方式，通過合成、釋放信號分子掌握細菌數量，從而協調這個菌落處於同一「步調」。

科學家很聰明，他們利用這一特性，實現細菌群的統一管理。更有意思的是，他們在迴路中添加了一個自殺基因，使得細菌數量達到一定濃度時，集體裂解！

當然，會有少量細菌倖存，然後進入下一個循環。

基因迴路和藥物釋放模式圖

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篩選合適的藥物組合

細菌群同步管理問題解決後，研究人員開始篩選合適的抗癌藥物。他們挑選了三種藥用蛋白質，它們都能夠抑制腫瘤生長。結果發現，當這3種蛋白組合後，藥效最佳。

所以，他們將這些蛋白質的編碼基因插入基因迴路中。文章作者Tal Danino教授帶領團隊以患癌小鼠為模型，發現這一特殊細菌群能夠合成足夠的蛋白質對抗癌變細胞。特別是，當這種細菌治療和化療結合後，會表現出更好的治療效果。

雖然這一新方法尚未治癒患癌小鼠，但是它能夠明顯延長患病小鼠的存活時間（約50%）。下一步，研究人員計劃選取腫瘤微環境中存在的細菌，利用合成生物學進行改造，構建具備治療效用的群體。同時，他們還將深入研究以保證細菌內基因迴路的穩定性，降低基因突變風險。

這一理論的實現離不開「群體感應」。雖然目前的研究成果還處於動物試驗階段，但是它確實是一個全新、有遠見的方法，為我們對抗癌症提供了新視野。

綜上所述，這一建立在動物模型的試驗首次成功完成了合成生物學用於改造細菌、實現靶向運輸抗癌藥物目標的概念驗證。

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