Pd催化的烯丙基不對稱C-H活化研究進展

Pd催化的烯丙基化反應（又名Tsuji-Trost反應）提供了重要的碳-碳鍵形成方法。反應中，烯丙基試劑通常需要預官能化，即烯丙位帶有離去基團（如碳酸酯、磷酸酯、鹵素，胺基、羥基等），以促進其與Pd的氧化加成反應，生成π-烯丙基PdII中間體（Scheme 1A）；而通過直接的烯丙基C-H活化來產生π-烯丙基PdII中間體，具備完美的步驟經濟性和原子經濟性（Scheme 1B）。

Scheme 1. 傳統烯丙基化反應與烯丙基C-H活化的對比。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 2776-2784

1. 早期研究

PdII/苯醌是實現烯丙基C-H官能化/的有效體系之一。伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的M. Christina White教授（美女化學家，點此查看簡介）的研究小組發現，在反應中加入不同的亞碸配體，可以調節反應的區域選擇性（Scheme 2A）[1]；嘗試在反應中加入手性Lewis酸[(Salen)CrIIIF]時，可以得到中等的ee值（Scheme 2B）[2]。

Scheme 2. 烯丙基不對稱C-H活化的早期研究。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2004,126, 1346-1347；Angew. Chem. Int. Ed.,2008,47, 6448-6451

2. 手性配體的發展

理論上，三價膦配體不適用於PdII催化的烯丙基C-H活化反應，因其容易被對二苯醌氧化，弱化或失去與PdII的配位能力。然而「事實」卻在不停地打「理論」的臉：2012年，斯坦福大學的Barry. M. Trost教授小組首次發現，三苯基膦對PdII催化的1, 4-二烯的烯丙基C-H烷基化反應具有明顯的促進作用[3]。

2013年，Trost教授小組成功地將手性亞膦醯胺配體應用於PdII催化的烯丙基不對稱C-H烷基化反應[4]。研究小組選用Pd(OAc)2/2,6-二甲基苯醌體系，以1,3-二酮為親核試劑，通過設計、改進聯萘酚衍生的非C2對稱的手性亞膦醯胺配體，ee最高可達85%（Scheme 3）。反應成功的原因可能有以下兩點：（1）嚴格排除反應體系的氧源（主要為氧氣），最大限度降低配體在反應體系中被氧化的可能性；（2）配體的精細結構修飾保證了催化劑的高活性[5]。後續的底物適用範圍研究發現：較大幅度的改變烯烴芳基取代基的電子效應，都會導致反應失敗；而1,3-二酮底物苯環取代基的性質對反應影響較小。

Scheme 3. 新型亞膦醯胺配體的設計以及在烯丙基不對稱C-H烷基化反應的應用。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.,2013,52, 1523-1526

2015年，中國科學技術大學的龔流柱教授小組報道了PdII催化的分子內烯丙基不對稱C-H氧化反應[6]。基於提高反應活性與天然產物合成的考慮，作者選用了1,4-二烯為底物，對反應條件進行優化時發現：手性亞膦醯胺配體是影響反應立體選擇性的主要因素；更有趣的是，非手性布朗斯特酸（鄰氟苯甲酸）也對反應的立體選擇性至關重要（Scheme 4）。底物適用性研究表明，苯環上取代基的電子性質對立體選擇性控制影響較小，而取代基的位置不同時，產物的ee值也會產生較大波動。

Scheme 4. 非手性布朗斯特酸在烯丙基不對稱C-H氧化反應中的立體控制效應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 12732-12735

本文的另外一個亮點就是產物的衍生化：研究人員從其中的一個產物2k出發，經過5步便可以得到合成天然產物(+)-diversonol的關鍵中間體7（Scheme 5）。

Scheme 5. (+)-diversonol的合成。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 12732-12735

2016年，White課題組報道了PdII/手性亞碸-噁唑啉配體催化的分子內烯丙基不對稱C-H氧化反應，高效合成了系列手性異色滿衍生物，與龔流柱教授小組的報道[6]互為補充（Scheme 6）。該反應的亮點是手性亞碸-噁唑啉配體的使用，在氧化條件下可以穩定存在，因此反應不需要無水無氧處理，極大的簡化了實驗操作[7]。

Scheme 6. 烯丙基不對稱C-H氧化：手性異色滿衍生物的合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.,2016, 10.1002/ange.201603576

3. 手性陰離子策略

π-烯丙基PdII中間體的陰離子對反應的活性有很大的影響，當引入手性陰離子時，還可能控制反應的立體選擇性。2007年，德國馬普所的B. List教授小組最先報道了手性陰離子控制的不對稱烯丙基烷基化反應（Scheme 7）[8]。在反應中，優異的立體選擇性控制來自兩個方面：（1）π-烯丙基PdII中間體陰離子的手性環境；（2）手性磷酸陰離子的膦氧官能團與烯胺中間體的氫鍵作用（Scheme 8）。2011年，List教授小組將反應的原子經濟性進一步提高：（1）以為烯丙醇作為烯丙基試劑；（2）使用催化量的二苯甲胺來活化醛類底物[9]。

Scheme 7. 手性陰離子控制的不對稱烯丙基化反應。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2007,129, 11336-11337

Scheme 8. 手性陰離子控制的不對稱烯丙基化反應機理圖示。圖片來源：J. Am. Chem. Soc.,2007, 129, 11336-11337

2014年，龔流柱教授小組嘗試手性陰離子策略應用於PdII催化的烯丙基C-H烷基化反應，在複雜的催化體系下，依然成功實現了優秀的立體選擇性控制（Scheme 9）。該反應的基本策略與上述List小組的報道一致，保持手性陰離子結構不變的情況下，非手性的伯胺催化劑可以極大的影響反應活性與立體選擇性控制[10]。

Scheme 9. 手性陰離子控制的烯丙基不對稱C-H烷基化反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.,2014,53, 12218-12221

結語：

PdII催化的烯丙基不對稱C-H活化已經取得了一些突破進展，某種程度上，是全世界有機化學工作者不斷追求極致的一種體現。然而，這種方法目前仍存在很多局限性，如（1）適用的親核試劑種類非常有限；（2）相對於傳統的烯丙基化反應，立體選擇性控制普遍會稍差一點。

參考文獻:

1. A Sulfoxide-Promoted, Catalytic Method for the Regioselective Synthesis of Allylic Acetates from Monosubstituted Olefins via C?H Oxidation.J. Am. Chem. Soc.,2004,126, 1346-1347.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja039107n

2. A Chiral Lewis Acid Strategy for Enantioselective Allylic C-H Oxidation.Angew. Chem. Int. Ed.,2008,47, 6448-6451.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.200802106/abstract

3. Palladium-Catalyzed Alkylation of 1,4-Dienes by C-H Activation.Angew. Chem. Int. Ed.,2012, 4950-4953.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201200601/abstract

4. Palladium-Catalyzed Enantioselective Allylic Alkylations through C–H Activation.Angew. Chem. Int. Ed.,2013,52, 1523-1526.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201207870/abstract

5. A New Class of Non ?C2? Symmetric Ligands for Oxidative and Redox-Neutral Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylations of 1,3-Diketones.J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 2776-2784.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b00786

6. Asymmetric Allylic C ?H Oxidation for the Synthesis of Chromans.J. Am. Chem. Soc.,2015,137, 12732-12735.

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5b08477

7. Enantioselective Allylic C-H Oxidation of Terminal Olefins to Isochromans by Palladium(II)/Chiral Sulfoxide Catalysis.Angew. Chem. Int. Ed.,2016, 10.1002/ange.201603576.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.201603576/full

8. Chiral Counteranions in Asymmetric Transition-Metal Catalysis: Highly Enantioselective Pd/Br?nsted Acid-Catalyzed Direct r-Allylation of Aldehydes.J. Am. Chem. Soc.,2007,129, 11336-11337.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja074678r

9. Direct Asymmetric α-Allylation of Aldehydes with Simple Allylic Alcohols Enabled by the Concerted Action of Three Different Catalysts.Angew. Chem. Int. Ed.,2011,50, 9471-9474.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201103263/abstract

10. Chiral Counteranion Strategy for Asymmetric Oxidative C(sp3)-H/C(sp3)-H Coupling: Enantioselective α-Allylation of Aldehydes with Terminal Alkenes.Angew. Chem. Int. Ed.,2014,53, 12218-12221.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201408199/abstract

（本文由岐黃柚子茶供稿）

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